肺癌并發肺栓塞45例臨床分析

曹潔，梅曉冬

作者單位：中國科學技術大學附屬第一醫院呼吸內科，安徽 合肥 230001

多種危險因素及疾病參與靜脈血栓栓塞癥(VTE)形成[1-2]。惡性腫瘤病人發生肺栓塞(PTE)的風險是普通人群的2～4倍[3-4]。多種機制參與腫瘤病人PTE產生[5]：活動受限，外科手術，抗凝物質減少及促凝因子增多[6]，化療導致內皮受損及內皮細胞受刺激生成促凝物，腫瘤壞死造成炎癥或急性反應物釋放以及血流淤滯等血流動力學紊亂[2]。肺癌(LC)是常見的并發PTE的腫瘤之一[7]。而此類病人PTE形成機制及危險因素尚不十分明確。有研究指出，腺癌，轉移，手術，化療尤其含鉑類化療藥物聯合新型靶向藥物如抗血管內皮生長因子，高血紅蛋白，化療前血小板計數升高都與PTE發生相關[1-2，8]。LC病人發生PTE常導致其生存期縮短，治療難度及費用增加。因此，本研究旨在分析LC病人中PTE的發病情況，臨床特點及預后。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2012年1月至2017年6月中國科學技術大學附屬第一醫院收治LC病人的臨床資料；其中65例并發PTE，選取資料完整者45例。采用隨機數字表法選取同期LC病人45例為對照，按照性別及治療方式匹配。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。病人或近親屬對研究方案簽署知情同意書。

1.2 診斷標準深靜脈血栓形成(DVT)的診斷參照美國胸科醫師學會(ACCP)2012版指南[9]。PTE的診斷及危險分級參照2014年ESC急性PTE診治指南[10]。LC的病理類型及TNM分期標準參照2015年版美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)指南[11]。

1.3 資料采集采集病人臨床資料及相關化驗結果如下：年齡，性別，臨床癥狀，病理類型，TNM分期，ZPS評分，D-二聚體，腫瘤標志物，下肢血管超聲，確診PTE影像學檢查，化療方案等信息。

2 結果

2.1 一般資料本研究共45例LC合并PTE病人，男女分別為26例，19例；年齡范圍為32～88歲，年齡(62.84±11.62)歲；本組病人合并較多的基礎疾病包括肺部疾病16例(35.56%)，心血管疾病(冠心病，高血壓)13例(28.89%)，腦血管病7例(15.56%)，糖尿病5例(11.11%)；主要臨床表現：不明原因呼吸困難34例，咳嗽33例，肢體腫脹16例，咯血9例，心悸6例，胸痛5例，暈厥1例，3例無明顯癥狀；PTE三聯征發生率低(2例)；呼吸困難較LC組發生率高。

LC組45例，男女比例29/16；年齡范圍為39～84歲；基礎疾病合并有肺部疾病(慢阻肺)14例(31.11%)，心血管疾病11例(24.44%)，腦血管疾病9例(20%)，糖尿病6例(13.33%)；本組仍以咳嗽31例，呼吸困難19例，咯血8例，胸痛4例，心悸3例為主要臨床表現，但不明原因呼吸困難較LC合并PTE組低(P<0.05)。

2.2 腫瘤相關情況其中PTE組中肺腺癌30例(66.67%)，鱗癌9例(20.0%)；小細胞LC 4例(6.67%)，大細胞LC 2例(4.44%)。有病理組織分化結果者17例；其中中低分化(中-低分化，中分化，低分化)15例，高分化2例；TNM分期：其中Ⅰ～Ⅱ期6例，Ⅲ～Ⅳ期39例。

LC組45例病人：腺癌17例(37.78%)，鱗癌16例(35.56%)，小細胞LC 12例(26.67%)；有病理組織分化結果者共21例，中低分化者17例，高分化者4例；TNM分期：Ⅰ～Ⅱ期14；Ⅲ～Ⅳ期31例。

單因素分析情況見表1。

表1 LC并發PTE病人影響因素分析

2.3 輔助檢查LC組與LC合并PTE組間相比D-二聚體差異有統計學意義(P<0.05)；白細胞總數、血小板計數、CEA兩組間比較差異無統計學意義(表1)。血管多普勒彩超檢查提示18例合并下肢深靜脈血栓形成；肺動脈造影顯示肺動脈主干充盈缺損共13例。

2.4 LC病人PTE的多變量回歸分析將單因素分析中P<0.2的指標作為自變量，模型D-D>0.5 mg/L，PTE作為因變量進行二分變量多因素logistic回歸分析，結果顯示，腺癌、TNM分期Ⅲ～Ⅳ期、D-二聚體是LC病人PTE的危險因素(OR值分別為3.507、3.312、6.297)。見表2。

表2 LC合并PTE病人影響因素的多因素logistic回歸分析

2.5 治療LC合并PTE組45例均予以抗凝治療(低分子肝素或華法林)；4例經尿激酶溶栓治療。共35例病人接受化療，含鉑類者24例；靶向治療4例，6例未行特殊治療；LC組病人29例接受化療，化療方案中含鉑類者23例；靶向治療5例。

3 討論

PTE是惡性腫瘤的常見并發癥，一項病例對照研究[4]顯示血液學腫瘤是并發PTE最常見的惡性腫瘤；其次即為LC及胃腸道腫瘤[12]，還多見于卵巢，顱內腫瘤[7]。文獻報道這主要與惡性腫瘤引起機體的凝血與纖溶機制異常有關[13]。惡性腫瘤合并PTE有漏診率、致殘率及病死率均較高的特點。本研究旨在探討LC并發PTE病人的臨床特點及預后情況，在臨床診治中加以警惕和預防。

VTE可能是惡性腫瘤的首發癥狀[14]，4%～12%的病人VTE伴隨惡性腫瘤。因此，不能解釋的PTE應考慮評估有無LC及其他惡性腫瘤。一項研究指出，LCPTE發病率為40～100例/1 000例病人，而普通人群發病例為1～2例/1 000例[2]?？梢酝茰y，如CTPA檢查更廣泛，LC合并PTE實際發生比例可能高于此數據。有研究顯示，在伴/不伴有PTE的LC病人中，最常見的死因均為LC進展或化療相關的感染性休克[1]。本研究中，有2例病人確診PTE同時發現肺部腫瘤。LC合并PTE病人臨床表現可不典型，呈多樣性。可表現為呼吸困難，咳嗽，咳痰，胸痛，咯血，發熱及暈厥、胸痛等癥狀，臨床上易漏診、誤診。本研究數據顯示，呼吸困難、胸痛、咯血肺梗死三聯征發生率低；不明原因呼吸困難發生率高于單純LC組，同時咳嗽、咯血、肢體腫脹發生率高，臨床上出現上述癥狀時需警惕LC病人合并PTE可能。

文獻顯示，LC并發PTE最常見病理類型是腺癌[15]，且TNM分期多為中晚期(Ⅲ/Ⅳ期)[1]。本研究與上述結果一致，并發PTE的LC病人中腺癌共30例(66.67%)，比例高，且多為Ⅲ～Ⅳ期。既往研究認為腺癌細胞可分泌組織蛋白酶激活促凝因子增加血栓形成風險，而晚期腫瘤尤其腫瘤轉移時可加重血液高凝狀態[16]。LC合并PTE的危險因素還包括治療因素，研究顯示接受化療和手術的病人VTE風險增加[17]。

通過LC合并PTE病人的血液學檢查發現D-二聚體，癌胚抗原均有升高。其中D-二聚體敏感性差，對PTE診斷具有排除價值。部分研究認為，D-二聚體的水平與PTE嚴重程度及預后相關。本研究中中存在D-二聚體陰性病人，研究認為，這與部分腫瘤瘤性栓塞并不造成血管內皮損傷，腫瘤病人內皮細胞纖溶系統活性受抑制相關[18]。

長期應用低分子肝素抗凝治療可降低血栓再發風險[16]，且有研究發現低分子肝素還有抑制腫瘤生長，浸潤，轉移和抑制腫瘤血管生成的作用[19]。本組病人均應用抗凝治療，部分病人接受溶栓治療。盡管大部分病人接受后續抗腫瘤治療，然而研究顯示LC合并PTE組病人生存期短于LC對照組[20]。

LC等惡性腫瘤是PTE發生發展的高危因素，而PTE作為LC并發癥之一，常提示疾病預后不良。同時，LC合并PTE具有漏診率，病殘率及病死率高的特點，因此預防性抗凝治療十分重要，推薦首選低分子肝素。本研究旨在給LC病人預防PTE提供有參考意義的危險因素。但亦有一定局限性：研究樣本量較小且為單中心研究，難以反映LC合并PTE總體的臨床特點；LC組病人亞臨床PTE不能完全排除。