某醫院老年住院病人康艾注射液超說明書用藥情況分析

魏博南，張四喜，張杰，張永凱

作者單位：吉林大學第一醫院藥學部，吉林 長春 130021

超說明書用藥又稱“藥品說明書外用法”“藥品未注冊用法”，是指藥品使用的適應證、劑量、療程、途徑或人群等未在藥品監督管理部門批準的藥品說明書記載范圍內的用法[1]。內容包括:超適應證、超用法用量、超療程、超適應人群等。康艾注射液主要成分為人參、黃芪、苦參素，說明書中規定用于原發性肝癌、肺癌、直腸癌、惡性淋巴瘤、婦科惡性腫瘤；各種原因引起的白細胞低下及減少癥、慢性乙型病毒性肝炎的治療。目前，康艾注射液已廣泛應用于臨床腫瘤治療[2]。據統計，2014年年末我國60周歲及以上人口數為21 242萬人，占總人口數的比例為15.5%；65周歲及以上人口數為13 755萬人，占總人口數比例為10.1%，首次突破10%[3]。大于60歲老年人因藥物治療而發生藥品不良反應的危險性是成人的2.5倍[4]。因此老年人應用康艾注射液的超說明書問題更應被關注。

1 資料與方法

1.1 基本資料采用回顧性調查方法，利用醫院HIS信息系統，調取2015年1月至2017年7月某院所有長期醫囑中使用康艾注射液的老年(≥60歲)住院病人1 148例，從中采用隨機數字表法抽取574份病歷，包含男366例，女208例，納入醫囑779條，按照制定的《康艾注射液臨床使用調查表》逐項填寫。包含病人基本情況，如姓名、性別、年齡、診斷、科室；用藥情況，如用法用量、使用溶媒、用藥療程、是否化療，有無白細胞降低或減少。病人在住院期間均簽署了治療知情同意書。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.2 評價方法根據《中藥注射劑臨床使用基本原則》[5]、最新藥品說明書及相關文獻，對適應證、給藥劑量、用藥方法、給藥途徑、溶媒選擇、配伍情況進行評價。

2 結果

2.1 基本情況在抽取的574份病歷中60～70歲366例，70～80歲169例，80～90歲35例，>90歲4例。各年齡段男女病例數、醫囑數及構成比具體情況,見表1。

2.2 康艾注射液超說明書用藥類型統計對照康艾注射液的最新藥品說明書，對每個病例，每條醫囑進行分析，發現老年住院病人使用康艾注射液共有 214例(37.28%)282條醫囑(36.20%)存在超說明書用藥，表現為超適應證、超劑量、超療程、溶媒選擇和存在混合配伍。其中最主要表現為超適應證用藥。給藥途徑和用藥頻次無超說明書現象，見表2。

表2 老年住院病人使用康艾注射液574例中超說明書用藥214例分析

2.3 康艾注射液用藥劑量統計康艾注射液說明書中規定用藥劑量為每天1～2次，每天40～60 mL，但調查發現康艾注射液實際的使用劑量為每天20～60 mL,見表3。

2.4 康艾注射液稀釋溶媒選擇及溶媒用量情況康艾注射液說明書中規定用5%葡萄糖或0.9%生理鹽水250～500 mL稀釋。統計發現在所有使用康艾注射液的醫囑中95.51%的醫囑關于溶媒選擇方面都符合說明書規定，不符合說明書規定的醫囑中用10%葡萄糖注射液250 mL作為溶媒的情況較多見，共26例(4.53%)29條醫囑(3.72%)，其他具體結果,見表4。

2.5 應用康艾注射液的疾病分布不同疾病應用康艾注射液具體情況分布及比例，見表5～7。

表3 老年住院病人使用康艾注射液574例用藥劑量分析

3 討論

3.1 不同年齡段超說明書用藥情況由表1可見，60～70歲病人超說明書用藥病例數、醫囑數所占比例分別為 57.01%、62.06%，明顯高于其他年齡段病人。應該與60～70歲病人人數所占比例(63.76%)較高有關。本身老年人的組織、器官隨著年齡的不斷增長而逐漸退化，相應生理、生化功能也隨之減退，且老年病人往往患有多種疾病，用藥時間過長、盲目聯合用藥是導致臨床醫師超說明書用藥的主要原因。美國食品與藥品監督管理局報告的38例使用硫酸奎尼丁引起嚴重藥品不良事件中，只有1例為適應證用藥、其余37例均為超藥品說明書用藥，致死2例則是超說明書用藥引發病人用藥風險增加的典型案例[6]。吉林省食品藥品安全監測中心對1 906 例康艾注射液不良反應/事件報告進行回顧性研究分析發現[7]，男性發生例數多于女性；年齡以65歲及以上的老年人為主，占總報告數的51.73%。并建議用藥時應嚴格遵照康艾注射液說明書使用，對有過敏史、過敏體質或肝腎功能不全的病人，須謹慎用藥。說明老年病人使用康艾注射液超說明書用藥引發不良反應的風險很大。因此建議臨床醫生在為老年病人開具處方或醫囑時，應慎重考慮老年人的上述特征，徹底查清病人既往病史及藥歷，做好老年病人的用藥評估，盡可能避免超說明書用藥。

表1 老年住院病人使用康艾注射液574例各年齡段男女病例數、醫囑數及構成比分析

表4 老年住院病人574例康艾注射液稀釋溶媒選擇及溶媒用量情況

表5 老年住院病人574例康艾注射液符合說明書內適應證情況統計表

表6 老年住院病人574例康艾注射液超說明書適應證情況統計表

表7 老年住院病人574例康艾注射液無指征用藥情況統計表

3.2 超說明書用藥療程康艾注射液說明書規定30 d為1個療程。本次調查的病例療程在 1～42 d之間，有的間斷使用，有的連續使用，有的與化療同步使用，隨意性較大。調查的574例中有570例均未達到30 d，可能與病人每次住院時間以及化療的天數有關。中藥的療效好壞與使用療程關系密切，療程不足很難達到預期的藥效。另有4份病歷療程超過30 d，大部分中藥注射劑作用機制和毒理作用并不明確，如連續用藥時間過長，就有可能在體內產生蓄積或藥物依賴性[8]。為確保其用藥安全，建議每個療程間要有一定的間隔時間。

3.3 超說明書用藥給藥劑量康艾注射液說明書中規定用量為每天1～2次，每天40～60 mL，由表3可見實際給藥劑量為每日20～60 mL，沒有超過說明書上限，但存在劑量不足。每日給藥劑量為20 mL 有31例(3.98%)，給藥劑量為30 mL有2例(0.26%)，當給藥劑量不足時往往達不到有效的血藥濃度范圍，導致病重藥輕，藥物的治療效果必然會受到影響。

3.4 超說明書用藥溶媒選擇及用量康艾注射液說明書中規定用5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液250～500 mL稀釋，由表4可見共有543例744條醫囑符合說明書中規定的給藥溶媒及用量，另有31例(5.40%)35條(4.49%)醫囑所用溶媒及用量為超說明書用藥。有文獻報道康艾注射液分別與0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液、5%葡萄糖氯化鈉注射液、果糖注射液在5 h內配伍是穩定的，但不溶性微粒配伍后均顯著增加[9]，康艾注射液由黃芪、人參、苦參素提取精制而成，含有黃酮類、多糖類、皂苷類和生物堿等多種成分，因此不同的溶媒種類會有不同的物理特性，如pH 值、金屬離子種類含量不同，可能會存在肉眼觀察不到的微粒，增加安全隱患。

由表4可見，康艾注射液在實際臨床應用中存在溶媒量過少，出現了選擇100 mL或200 mL溶媒的現象，低于說明書規定的250～500 mL溶媒用量。藥物單次劑量使用的溶媒量偏少會導致藥液濃度偏高，有效成分及雜質的含量也會隨之增加，多數中藥注射劑的不溶性微粒與濃度成正比，濃度加大必然導致微粒超標，還可能導致用藥部位出現不適或某些不良反應，也可能由于血管內形成高滲透壓，刺激局部血管而產生疼痛，反復用藥后出現脈管炎[10]。

說明書中規定的溶媒及用量可基本滿足臨床需求，為減少用藥風險，建議臨床醫生避免超說明書用藥。

3.5 適應證康艾注射液的適應證是用于原發性肝癌、肺癌、直腸癌、惡性淋巴瘤、婦科惡性腫瘤及各種原因引起的白細胞低下及減少癥、慢性乙型病毒性肝炎的治療。由表6可見康艾注射液也有用于治療結腸癌、胃癌、食管癌、胰腺癌的現象。查閱文獻發現，蔡德珺等[11]認為使用康艾注射液聯合化療治療晚期結腸癌可以取得非常顯著的治療效果。張麗娜等[12]和張丹等[13]分別通過 Meta 分析、系統評價后得出，在治療結直腸癌效果及減少不良反應方面，康艾注射液聯合化療方案優于單純化療方案。張丹[14]、狄劍士等[15]分別通過Meta分析、系統評價后認為康艾注射液聯合化療可以提高晚期胃癌病人治療的臨床療效，降低不良反應，值得臨床推廣使用。呂行[16]和王偉華等[17]分別通過對照試驗得出結論康艾注射液聯合放射治療中晚期食管癌，可降低放療的毒副作用，提高病人的免疫力和生活質量。張宏博[18]、欒尚峰[19]和張鶴等[20]分別通過對照試驗得出康艾注射液能對化療起協同作用，有利于改善胰腺癌病人預后，提高生活質量，具有較好的臨床價值。除此之外，另有多篇文獻大量報道了康艾注射液聯合化療或放療有助于提高患有結腸癌、胃癌、食管癌、胰腺癌病人的治愈率和降低不良反應。基于以上現有的循證醫學證據，可以暫時認為康艾注射液用于治療結腸癌、胃癌、食管癌、胰腺癌尚屬合理并值得推廣。

由表7可見康艾注射液還用于治療膽囊癌、膽管癌、前列腺癌及其他未伴有白細胞降低或減少的疾病。通過檢索中國期刊全文數據庫(CNKI)、中國科技期刊全文數據庫(VIP)、萬方知識服務平臺、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)等各大數據庫均無康艾注射液用于膽囊癌、膽管癌有效率的相關報道或專家共識。僅有一篇關于用于治療前列腺癌的的報道。對于此類無循證醫學證據或證據不足的超適應證給藥，在有大量的循證醫學證據前,尤其是在為老年這一特殊人群用藥時醫院更應加強管理，杜絕該現象的發生。

3.6 結論本研究結果表明，某院老年病人使用康艾注射液存在不規范問題，主要表現在療程隨意性大、超適應證用藥，單次劑量不足，溶媒選擇不適宜等。此外，在臨床使用過程中應規范用法用量、溶媒，并盡量單藥使用。超說明書用藥是醫療實踐中一個普遍的現象。林雪穎[22]對使用康艾注射液的住院醫囑 689 例次進行分析，得出275例次(39.91%)存在超說明書用藥情況，和本次研究結果基本相符。而本次研究結果略高于國外20%的處方存在超說明書用藥情況的結果[23]，應該與我國目前并沒有對超說明書用藥做出明確規定有關。因此與嚴格按照說明書用藥相比，超說明書用藥的風險必然更大，在缺乏足夠循證醫學證據的情況下，尤其是在為老年病人這一特殊群體臨床治療時更應權衡利弊使用，不可出現不合理的、主觀的、隨意的超說明書用藥現象，損害病人利益和健康[24]。