劉 夢 劉 軍 黃新梅

(復旦大學附屬上海市第五人民醫院內分泌科 上海 200240)

妊娠糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)指妊娠期間出現的葡萄糖耐量異常,是妊娠期常見的內分泌代謝紊亂疾病之一。我國GDM的診斷主要依靠孕24～28周行口服葡萄糖耐量試驗(oral glucose tolerance test,OGTT)[1]。GDM可嚴重危害母體及胎兒,引起各種臨床并發癥及不良事件。正常妊娠期,尤其是妊娠晚期,胎盤和胎膜含有大量使胎盤表面血液迅速發生凝固的組織凝血活酶,一方面可起到自身保護作用,另一方面也使纖溶活性大大增強,纖維蛋白降解產物同時增加,從而使血液處于高凝狀態[2]。GDM患者較正常孕產婦存在明顯的血小板活化和纖維蛋白溶解活性增強[3-5]。目前尚缺乏關于妊娠期凝血功能動態變化的報道。本研究采用回顧性分析方法,對GDM患者和正常孕產婦在孕12～16周和36～40周的凝血功能進行檢測及分析,探討不同妊娠期GDM患者凝血功能各項指標的變化及其臨床意義。

研究方法

研究對象 納入2017年2—9月在復旦大學附屬上海市第五人民醫院分娩的16例GDM患者,年齡22～39歲,平均(28.67±5.02)歲,符合GDM診斷標準[1](孕24～28周OGTT明確)。排除孕前糖尿病、甲狀腺疾病、高血壓疾病、心血管疾病、血液系統疾病、長期口服阿司匹林藥物以及肝腎功能不全的病例。按產檢不同時間分為孕12～16周(GDM1組)和36～40周(GDM2組)。同時設置正常對照組(C組),納入孕婦16例,年齡21～40歲,平均(30.75±5.48)歲,根據產檢時間分為孕12～16周(C1組)和孕36～40周(C2組)。進行回顧性分析。

檢測指標 在孕12～16周或36～40周,所有被檢者禁食12 h后,于次日晨8點采空腹靜脈血。取2.0 mL加入含有枸櫞酸鈉(109 mmol/L,抗凝劑∶全血=1∶9)的真空管內,混勻,分析檢測凝血酶原時間(prothrombin time,PT)、活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time,APTT)、凝血酶時間(thrombin time,TT)、纖維蛋白原(fibrinogen,FIB),所有樣本均在2 h內完成檢測。采用凝固法檢測PT、APTT、TT、FIB,儀器為CS5100全自動凝血分析儀(德國西門子公司)。國際標準化比值(international normalized ratio,INR)計算:INR=(患者PT/正常PT)ISI,ISI是國際敏感指數。

研究結果 GDM組和C組一般臨床特征比較:GDM組基礎收縮壓(P=0.006)、舒張壓(P=0.027)、餐后1 h血糖(1 h blood glucose,1HBG)(P<0.001)、2 h血糖(2HBG)(P=0.004)、產后出血量(稱重法測量)(P=0.032)均顯著高于C組,兩組在年齡、空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)、新生兒體重的差異無統計學意義(表1)。

表1 正常對照組與GDM組相關資料的比較
Tab 1 Comparation of the baseline data between control and GDM group

GroupCase (n)Age (y)SBP(mmHg)DBP(mmHg)FBG(mmol/L)1HBG (mmol/L)2HBG (mmol/L)Amount ofbloodloss duringdelivery (mL)Neonatal weight (g)Control1628.67±5.00113.78±12.1072 (60-85)4.24±0.386.31±1.705.40±1.57436 (200-950)3 306±592GDM1630.75±5.48126.31±8.39(1)79 (70-90)(1)4.96±1.1010.73±2.15(1)8.26±2.48(1)276 (200-500)(1)3 521±377

SBP:Systolic blood pressure;DBP:Diastolic blood pressure;FBG:Fasting blood glucose;1HBG:1 h blood glucose;2HBG:2 h blood glucose.vs.control group,(1)P<0.05.

不同妊娠期GDM組和C組凝血功能指標參數的比較:孕12～16周GDM組(GDM1組)的凝血功能指標PT(P=0.011)、APTT(P<0.001)和INR(P=0.006)均顯著低于C1組,兩組TT和FIB的差異無統計學意義;孕36～40周GDM2組FIB(P=0.007)顯著高于C2組(表2)。

GDM組和C組不同妊娠期凝血功能的比較:C2組PT(P=0.008)和APTT(P=0.049)均顯著低于C1組,GDM2組APTT(P=0.003)和FIB(P=0.006)均顯著高于GDM1組(P<0.05,表2)。

表2 正常對照組與GDM組凝血功能各參數指標的比較
Tab 2 Comparation of the blood coagulation index between control group and GDM group

GroupPT (s)APTT (s)TT (s)FIB(g/L)INRC1 (n=16)11.71±0.4027.93±2.3617.08±0.733.40±0.731.02±0.03C2 (n=16)10.82±0.57(1)25.47±2.20(1)16.92±0.543.54±0.260.90±0.15GDM1 (n=16)11.09±0.44(1)23.75±1.53(1)17.12±0.713.59±0.490.96±0.04(1)GDM2 (n=16)11.09±0.4226.06±2.21(2)16.92±1.144.24±0.67(2)(3)0.96±0.04

vs. C1 group,(1)P<0.05;vs.GDM1 group,(2)P<0.05;vs.C2 group,(3)P<0.05.

凝血功能各參數指標與孕24～28周OGTT血糖的Spearman相關性分析:孕36～40周時FIB 水平與1HBG呈顯著正相關(r=0.445,P=0.012)。

影響凝血功能參數危險因素的多元線性逐步回歸分析:以孕36～40周凝血功能PT、APTT、TT、INR和FIB為因變量,以年齡、基礎收縮壓、基礎舒張壓、FBG、1HBG和2HBG為自變量,多元線性逐步回歸分析提示,1HBG是影響孕36～40周 FIB水平的獨立危險因素(B=0.163,SE=0.050,β=0.776,P=0.003),回歸方程:Y(FIB)=4.279+0.163X(1HBG)。

討論 妊娠是育齡期女性正常生理過程,機體會發生一系列的生理或病理性改變。由于妊娠婦女體內雌激素水平的變化,導致血清雌、孕激素水平逐步升高,進一步帶來妊娠過程中血容量以及凝血功能的變化[6]。研究顯示妊娠期血液處于高凝狀態,凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ增加,僅凝血因子Ⅺ及ⅩⅢ降低。妊娠期血小板可有輕度減少。對于凝血功能指標,妊娠晚期PT、APTT可輕度縮短[7-8],表明血液處于高凝狀態,而血漿纖維蛋白原含量比非孕婦增加約50%[8]。由于纖維蛋白原是肝臟合成的多功能非免疫性高分子糖蛋白,其增高一方面導致血液中的蛋白質含量增高,血液黏稠度增加,另一方面可誘導紅細胞及血小板凝集,從而抑制纖溶反應,增加血液高凝狀態[4]。正是由于孕期血液處于高凝狀態,產后胎盤剝離面血管內迅速形成血栓,成為預防產后出血的重要機制[9]。

GDM可對血管的內皮細胞與抗凝系統造成損傷,激活血小板及血液的凝固系統,使患者的血液處理高凝狀態,從而增加血栓形成的風險[10]。GDM患者較健康孕婦存在明顯的血小板活化和纖維蛋白溶解活性增強以及血管內皮損傷[3-5],從而進一步增加血栓形成及血栓性疾病的發生風險。

在我國孕婦建卡時間一般為孕3～4個月,所以孕期的第一批數據主要來源于孕12～16周結果,故本研究主要搜集孕12～16周和孕36～40周的凝血功能數據。研究結果顯示,GDM患者孕12～16周PT(P=0.011)、APTT(P=0.000)、INR(P=0.006)顯著低于C1組,孕晚期時FIB(P=0.007)升高[11],說明孕12～16周GDM患者血液處于更高凝狀態[12],與Gumus等[13]報道相一致,而這種高凝狀態使得GDM患者的血栓形成風險增加[14]。另一方面,正常孕產婦孕36～40周的PT(P=0.008)、APTT(P=0.049)顯著低于孕12～16周的水平,FIB則無明顯差異,表明凝血功能在懷孕期間處于動態變化的過程,孕晚期血液處于輕度高凝狀態,從生理上更有利于減少分娩出血;而對于GDM孕婦,孕36～40周的APTT(P=0.003)、FIB(P=0.006)顯著高于孕12～16周的水平,提示GDM患者隨著病程進展,孕晚期分娩出血及血栓形成的風險均有所增加。

本研究還發現,在所有相關危險因素中,不同孕周的凝血功能與血糖水平密切相關。其中,1HBG是影響孕36～40周凝血功能指標FIB最主要的危險因素。石祖亮等[15]曾報道糖化血紅蛋白與凝血功能指標中FIB呈正相關;勞一平等[6]研究顯示胰島素抵抗可能是凝血功能障礙的重要原因之一。正由于GDM孕婦血液處于高凝狀態,促進了糖尿病進展及各種并發癥的發生[16]。因此,早期血糖干預、早期血糖達標對于減少GDM患者的凝血功能異常可能具有重要意義。

綜上所述,GDM患者孕晚期處于高凝狀態,應引起重視,并于早期積極預防和應對。同時,孕期血糖水平是影響孕晚期凝血功能的危險因素,嚴格控制血糖(尤其是1HBG)可能有助于改善凝血功能,對減少GDM并發癥、減少產時及產后血栓形成有重要意義。