皮肌炎合并侵襲性肺部真菌感染(IPFI)經驗性治療的臨床分析

于一云 王令彪 朱小霞 薛 愉 包黎明 呂 玲△

(1復旦大學附屬華山醫院風濕免疫科 上海 200040; 2美國科羅拉多大學醫學院病理系 阿羅拉市 80046)

感染是導致皮肌炎/多肌炎(dermatomyositis/polymyositis,DM/PM)患者死亡的主要原因[2-5],死亡率達27.7%,其中半數死于真菌感染[6]。

侵襲性肺部真菌感染(invasive pulmonary fungal infections,IPFI)的臨床表現常不典型,早期缺乏特異性的診斷指標,因此早期確診十分困難,許多患者因延誤治療而死亡。2009年ECIL專家問卷調查結果顯示,97%的專家認為經驗性抗真菌治療是有效的治療方法[7]。因此,“2009年歐洲對白血病和造血干細胞移植受體的抗真菌治療指南”中提出經驗性抗真菌治療的觀點[8]。然而,對皮肌炎合并IPFI患者進行經驗性治療是否能提高生存率的相關研究非常少,亦無相關指南。我們對近年來復旦大學附屬華山醫院風濕免疫科經驗性抗真菌治療的皮肌炎合并IPFI患者進行臨床分析,以期為經驗性治療提供臨床證據。

資 料 和 方 法

一般資料 收集2011年11月至2017年6月我院風濕免疫科收治的皮肌炎合并IPFI患者15例,其中男性患者4例,女性患者11例,平均年齡51.3歲。

診斷標準

侵襲性肺部真菌感染診斷標準 采用分級診斷模式,診斷依據有宿主因素、臨床證據、微生物學證據和組織病理學證據4部分組成,分為確診、臨床診斷和擬診[1]。

治療方法

真菌治療方案 所有患者達到IPFI擬診或臨床診斷標準均給予經驗性抗真菌治療。抗真菌治療方案:4例患者痰真菌培養結果為念珠菌感染,單用氟康唑治療;2例患者肝酶升高,改用卡泊芬凈;1例患者影像學懷疑曲霉菌感染,單用伏立康唑;5例患者懷疑合并肺孢子菌感染,合用SMZco治療;5例患者病情較重,合用抗曲霉真菌藥物治療,其中4例患者影像學檢查懷疑為曲霉菌感染,1例患者痰培養曲霉菌。

真菌治療用法和用量 氟康唑:400 mg (ivgtt qd);卡泊芬凈:第1天70 mg (ivgtt qd),第2天起50 mg (ivgtt qd);伏立康唑:第1天200 mg (ivgtt),每12 h 1次,第2天起200 mg (ivgtt qd);伊曲康唑:第1天200 mg (ivgtt),每12 h 1次,第2天起200 mg (ivgtt qd);兩性霉素B:25 mg (ivgtt qd);泊沙康唑:10 mL (400 mg) bid口服。療程:6～55天。

合并感染治療 15例患者抗真菌感染均同時合用抗生素治療,5例患者合用抗病毒治療。

支持治療 14例患者用大劑量丙種球蛋白治療,15例病例有低白蛋白血癥,輸注白蛋白以緩解低白蛋白血癥。

觀察指標 治療開始時每日觀察并記錄患者的體溫、咳嗽、咳痰等癥狀及體征,定期監測血常規、肝腎功能、電解質、血氣分析、痰涂片和培養、G試驗和GM試驗等指標,并隨訪胸部CT。

療效評判標準[10]痊愈:侵襲性真菌感染的癥狀和體征完全消失及完全或近完全影像學表現消失;顯效:絕大部分侵襲性真菌感染的癥狀和體征改善或消失及至少50%影像學表現改善或消失;進步:侵襲性真菌感染的癥狀和體征得到改善,但低于50%影像學表現改善或消失;無效:用藥72 h后侵襲性真菌感染的癥狀和體征無好轉或加重及影像學表現無吸收甚至擴大。以治愈率和顯效率之和計算有效率。

解析：本題主要考查氧化劑、還原劑、氧化產物和還原產物的判斷,以及電子守恒的計算。分析元素價態變化,得的作用不相同的是( )。

結 果

一般情況 15例患者中臨床診斷2例,擬診13例,2例臨床診斷患者符合宿主因素+臨床依據+微生物學依據;13例擬診患者符合宿主因素+臨床依據。

15例患者IPFI的各自診斷依據可簡要概括為表1。15例患者都有宿主因素:診斷之前30天內曾經或正在接受免疫抑制劑治療,持續應用類固醇激素3周以上(最少4周,最長524周);15例患者均有IPFI的臨床特征:1項主要臨床特征或2項次要臨床特征;12例患者符合IPFI影像學依據,10例有靠近胸膜的新發浸潤病灶,符合次要影像學表現,2例符合主要影像學表現。15例患者均有活動胸悶、氣促,血氣分析顯示7例患者有Ⅰ型呼衰,8例患者有低氧血癥。2例患者臨床診斷有微生物學依據:1例2次G試驗陽性;1例2次直接鏡檢發現菌絲,2次真菌培養陽性。

表1 15例患者IPFI的診斷依據Tab 1 Diagnostic evidence for IPFI in 15 patients

(續表1)

8SuspectYesDiffuse Ground-glass atten-uation,hypoxemiaFever for 96 h with no re-sponse to antibiotics,cough and expectoration,double lung raleSputum culture candida onceSMZ 3#,tid 6 d,itraconazole,19 d;voriconazole,36 d9SuspectYesⅠ-type respiratory failureDouble lung subpleural plaque,fever for 96 h with no response to antibiotic therapy,cough,Sputum drawing,dyspneaG test positive onceSMZ 1#,tid,3 d,itraconazole,19 d10DiagnosisYesGround-glass attenuation,hypoxemiaCough,sputum drawing,dyspnea,high density shadow under the pleuraG test positive twiceVoriconazole,11 d11SuspectYesGround-glass attenuation,Ⅰ-type respiratory failureCough and expectoration,double lung rale,2 high-density nodular infiltrates in the right lungG test positive once sputum culture candida onceCaspofungin,15 d12SuspectYesGround-glass attenuation,hypoxemiaRight subpleural high-den-sity nodule infiltration,cough,sputum drawing,dyspneaG test positive once spores observed in sputum fungal smear twice GM positive onceItraconazole,5 d;voriconazole,29 d;caspofungin,14 d13SuspectyesHypoxemiaNear the left pleural high-density nodules infiltrate shadow,cough and expecto-ration,double lung raleSpores observed in sputum fungal smear twice sputum culture candida onceFluconazole,19 d14SuspectYesHypoxemiaFever for 96 h with no re-sponse to antibiotics,right pleural infiltration shadow,cough and expectorationG test positive once aspergillus flavus in sputum culture onceCaspofungin,17 d15SuspectYesHypoxemiaFever for 96 h with no re-sponse to antibiotics,cough and expectoration,chest tightness,dyspneaG test positive onceFluconazole,13 d

3例根據痰培養結果臨床診斷肺部感染,7例合并巨細胞病毒感染,巨細胞病毒感染診斷標準為CMV-DNA>103拷貝。

抗真菌治療時15例患者均有新發的皮肌炎皮疹伴肌酶升高,8例患者肌電圖有肌源性受損害表現,6例未查肌電圖,15例患者均合并間質性肺炎,其中13例為活動性間質性肺炎。抗真菌治療時皮肌炎的活動情況和治療情況見表2。所有患者皮肌炎病程為1個月至10年余。

臨床療效 經治療,出院前15例IPFI患者的臨床癥狀、體征及血氣指標都得到明顯改善(表3):8例發熱患者出院前體溫都達到正常,13例咳嗽、咳痰、肺部啰音患者癥狀體征明顯緩解,15例胸悶氣促患者癥狀明顯緩解,7例Ⅰ型呼衰得到糾正,8例低氧血癥得到明顯改善;8例侵襲性肺部真菌感染影像學病灶吸收大于50%,4例影像學病灶吸收小于50%;根據療效評判標準:11例患者顯效,4例患者進步,有效率為73%。

討 論

文獻報道[11],102例DM/PM ICU住院患者急性呼吸衰竭的發生率為80.4%,死亡率為79.4%,其中皮肌炎患者的死亡率高于多肌炎患者。包括IPFI在內的機會感染以及快速進展的間質性肺炎是皮肌炎患者死亡的主要原因。

國內的研究資料顯示[12],15 407例DM/PM住院患者感染的相對危險度OR=3.4 (95%CI:2.9～4.0),細菌感染的相對危險度OR=3.5 (95%CI:3.0～4.1),真菌感染的相對危險度OR=2.5 (95%CI:1.5～4.0)。

表2 抗真菌治療時皮肌炎的活動情況和治療Tab 2 Clinical features and treatment of patients with dermatomyositis treated with antifungals

根據IPFI的診斷標準[1],早期診斷依據是臨床依據(包括影像學)和微生物學依據(痰真菌涂片和培養、G試驗和GM試驗)。然而,皮肌炎合并IPFI早期缺乏特異性的診斷指標,痰涂片和培養陽性率不高,且有污染可能;G試驗敏感度高,但特異度低;GM試驗雖然特異度高但陽性率不高,尤其是合并間質性肺炎時,影像學上很難與間質性肺炎加重相鑒別。本研究15例患者均合并間質性肺炎,其中13例合并活動性間質性肺炎。皮肌炎間質性肺炎合并IPFI起病急、進展快,許多患者的因延誤治療在起病1周內死亡。因此,為提高皮肌炎間質性肺炎患者的生存率,需要掌握皮肌炎合并IPFI的早期臨床特征和危險因素,做到早防、早治。

表3 抗真菌治療后的臨床療效Tab 3 Clinical outcomes after antifungals treatment

本研究的全部病例早期均有胸悶、氣促癥狀,血氣分析都有低氧或Ⅰ型呼衰依據,提示除發熱、咳嗽及痰拉絲外,持續性低氧血癥或Ⅰ型呼衰是皮肌炎合并IPFI早期識別的依據;根據文獻[1],侵襲性真菌感染臨床特征包括主要特征:(1) 胸部CT影像學特征為:早期出現胸膜下密度增高的結節實變影,數天后病灶周圍可出現暈輪征,10～15天后肺實變區液化、壞死,出現空腔陰影或新月征(圖1A),皮肌炎間質性肺炎也會出現胸膜下高密度影,鑒別要點在于皮肌炎間質性肺炎是雙側對稱的胸膜下高密度影,不會有暈輪、空腔影和新月征。(2) 肺孢子菌肺炎的胸部CT影像學特征為兩肺出現毛玻璃樣肺間質病變征象,伴有低氧血癥,與皮肌炎間質性肺炎的鑒別要點在于前者是彌漫毛玻璃改變,部分患者可見散在薄壁圓形囊腔(圖1B)。本研究10例患者出現單側新發胸膜下高密度浸潤影或結節影,提示單側新發胸膜下高密度浸潤影或結節影是皮肌炎合并IPFI另一早期識別依據。

A:That the left lung subpleural high-density shadow had a cavity of cases 1;B:Thin-walled circular capsule space showed on the two lungs filled with ground-glass opacity of case 5.

圖1 2例皮肌炎合并IPFI患者的胸部CT
Fig 1 Chest CT images of two cases of dermatomyositis combined with IPFI

本研究的全部患者在達到早期診斷標準(臨床診斷和擬診)情況下即給予經驗性抗真菌治療,其中大部分因為只有1次G試驗和或GM試驗陽性、1次痰真菌涂片和或培養陽性而只能診斷為擬診患者,在沒有充分微生物學依據情況下,根據肺部感染的癥狀和體征、持續性低氧血癥或Ⅰ型呼衰、影像學依據即給予搶先治療,全部患者的癥狀、體征、氧分壓、血氧飽和度均得到明顯好轉,一半以上患者影像學好轉大于50%,根據療效評判標準有效率達到73%。

因此,皮肌炎合并IPFI診治要及時,可以參照侵襲性肺部真菌感染的診斷標準與治療原則[1],對臨床診斷和擬診患者進行經驗性治療,尤其是尚無微生物學依據的擬診患者,這樣可以大大提高皮肌炎合并感染患者的生存率;抗真菌治療的劑量要充足,療程要長;念珠菌感染首選氟康唑;曲霉菌感染首選伏立康唑;肝腎功能不全患者可用卡泊芬凈;嚴重感染可以合用多種抗真菌藥;皮肌炎合并IPFI往往合并細菌和病毒感染,需要聯合應用抗生素和抗病毒治療。本研究中所有患者均有新發的皮肌炎皮疹、肌酶增高、合并有間質性肺炎,提示原發病活動,11例患者用大劑量激素控制原發病,2例患者由于皮肌炎重度活動給予激素沖擊治療,2例患者由于皮肌炎輕度活動給予中等劑量激素,抗真菌治療時激素劑量調整到0.5～1 mg/kg,控制原發病有利于控制感染,大劑量丙種球蛋白能夠同時幫助控制原發病和感染,加強支持治療糾正低白蛋白血癥能幫助控制感染。

文獻證實[13]侵襲性真菌感染的易感因素包括:基礎疾病,長期應用廣譜抗生素和糖皮質激素,免疫抑制劑,侵入性操作,環境因素如空調污染、密切接觸鴿類。回顧性分析研究[6]顯示:每天使用30 mg以上強的松超過3個月、抗生素治療以及間質性肺炎是結締組織病肺部侵襲性真菌感染的危險因素。因此,避免空調機污染、避免接觸鴿類;漱口保持口腔清潔,制霉菌素甘油涂抹口腔黏膜能預防侵襲性真菌感染。