NLR、PLR在慢性阻塞性肺疾病患者的臨床應用價值探討

王宏俊 馬大文 劉峰 譚焰

1江蘇省人民醫院浦口分院呼吸與危重癥醫學科,南京211800;2南京市第一醫院呼吸與危重癥醫學科210006

COPD 是一種慢性炎癥性疾病,其在全世界發病率、病死率和醫療保健費用相當可觀且不斷增加[1-2]。COPD 以氣流受限逐漸發展為特征,且可逆性較差。患者的肺實質、肺血管和氣道廣泛存在慢性炎癥的特征性病理改變[3],慢性炎性反應是COPD 的主要機制,多種類型的炎癥細胞和炎癥介質參與了COPD 的進展。在COPD 患者中,諸如白細胞、C 反應蛋白(C-reactive protein,CRP)、降鈣素原(procalcitonin,PCT)以及外周血嗜酸粒細胞計數等已被證明有助于提供預后信息,并能預測急性加重期對治療的反應。這些炎癥指標可以快速反映COPD 患者疾病的最新狀態,從而對COPD 的診斷、分期、分組、預后等提供幫助。

血細胞分析價格低廉,檢測速度快。其中白細胞(white blood cell,WBC)是目前臨床診斷細菌感染的最常用指標,中性粒細胞(neutrophil,NEU)與淋巴細胞(lymphocyte,LYM)均在COPD 的炎癥反應過程中發揮重要作用。血細胞分析檢查簡單便捷,但相關計數存在個體差異,特異性差,作為COPD 的急性加重預測指標有一定局限性。

2013年,Güany等[4]研究顯示,中性粒細胞與淋巴細胞計數比值(neutrophil-lymphocyte ratio,NLR)可以作為一種新的COPD 炎癥標志物。另一些研究[5-8]顯示,NLR 與COPD 患者氣流受限、疾病嚴重程度、惡化、住院和全因死亡有關。血小板與淋巴細胞比值(platelet and lymphocyte ratio,PLR)作為一種炎性指標,在腫瘤預后預測、感染風險預測中應用的越來越多[9-10],但在COPD患者中研究較少,且與其他炎性指標的聯合診治價值尚無確切依據。CRP是機體受各種炎癥因素刺激后,肝臟合成和分泌的一種急性時相蛋白,其水平迅速升高可準確反映非特異性炎癥,是炎癥反應的標志物。研究表明,CRP是反映COPD病情嚴重程度和預后的重要生物標志物[11]。

由于NLR、PLR 可通過血細胞分析檢查簡單計算得到,而血細胞分析檢測方法簡單、快速、檢驗成本低,廣大基層醫院均能開展,有較大的實用價值。本研究通過外周血細胞分析,探討NLR、PLR 與 COPD穩定期(severe chronic obstructive pulmonary disease,SCOPD)肺功能嚴重程度的相關性,及其與COPD 急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease,AECOPD)患者呼吸衰竭、臨床療效的關系,并與CRP進行比較,綜合評價NLR、PLR在COPD 診治及病情評估中的價值,為臨床COPD 患者的管理提供新的思路。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組 采用回顧性研究方法,收集江蘇省人民醫院浦口分院2016年10月至2018年4月期間入住呼吸與危重癥醫學科的AECOPD患者157例作為AECOPD 組。并收集其在門診復診近3個月來無急性加重的資料作為SCOPD 組。抽取146例性別、年齡相匹配的本院同期健康體檢人員作為對照組。本研究遵循的程序已通過江蘇省人民醫院浦口分院倫理委員會審核,并取得患者知情同意。

1.1.1 入選標準(1)COPD 診斷符合全球慢性阻塞性肺疾病倡議(Global Initiative for Chronic Obstructive Pulmonary Disease,GOLD)(2017版)的診斷標準。(2)肺功能分級按GOLD(2017版)標準。GOLDⅠ級(輕度)：第1 秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second,FEV1)/FVC＜0.70,并且FEV1%pred≥80%；GOLDⅡ級(中度)：FEV1/FVC＜0.70,并且50%≤FEV1%pred＜80%；GOLDⅢ級(重度)：FEV1/FVC＜0.70,并且30%≤FEV1%pred＜50%；GOLDⅣ級(極重度)：FEV1/FVC＜0.70,并且FEV1%pred＜30%。(3)AECOPD：符合2017版 《慢性阻塞性肺疾病急性加重診治中國專家共識》的診斷標準,指COPD 患者出現咳嗽、咳痰、呼吸困難等癥狀,且病情比平時加重,或痰量增多,或者有發熱、胸悶氣喘及咳黃痰,或者是需要改變平時的用藥方案,病情較穩定期加重或者需住院進行治療。(4)SCOPD：標準為COPD 患者3個月內咳嗽、咳痰、氣促等癥狀相對穩定或癥狀輕微,不需要額外添加治療藥物或者改變吸入藥物劑量。(5)健康對照組：選取同期在我院行健康體檢者,通過詳細詢問既往一般病史,并通過仔細的查體、肺部影像學檢查以及必要時的肺功能測定等均未發現異常,且無急性或慢性心肺疾病,無近期感染病史。

1.1.2 排除標準 合并有胃腸道炎癥性疾病；缺鐵性貧血、營養不良性貧血、遺傳性血液系統疾病；惡性腫瘤；糖尿病；肝炎、嚴重肝病；慢性腎功能不全、血漿置換、血液透析；支氣管擴張；肺間質性疾病；資料不全、治療不規范的患者。

1.2 觀察指標

1.2.1 血細胞分析 抽取靜脈血,采用全自動血細胞分析儀(XE2100、日本希森美康),檢測各組的WBC、NEU、LYM、血小板計數(platelet,PLT),計算NLR、PLR。AECOPD 患者以入院初次的血細胞分析結果作為觀察指標。

1.2.2 肺功能檢查 采用Master Screen肺功能儀(德國耶格公司)進行肺功能檢測。檢查應用支氣管舒張劑后FEV1、FEV1%pred、FVC、FEV1/FVC值,測定需重復2次,取其高值,2次檢查差值需＜5%。COPD 患者肺功能檢查均在使用常規吸入藥物治療之前進行。

1.2.3 血漿CRP 測定 抽取靜脈血3 ml,采用ELECSYS 2010化學發光儀檢測CRP表達情況。

1.2.4 動脈血氣分析 抽取動脈血1 ml,采用血氣分析儀(RAPIDPoint'500、西門子)檢測患者PaO2、PaCO2和SaO2等指標。

1.3 研究方法

1.3.1 探討血細胞分析在預測COPD 的急性加重風險中的價值 患者分為3 組：AECOPD 組(n=157),SCOPD 組(n=157),健康對照組(n=146)。比較3組血細胞分析、CRP之間的差異,評估NLR、PLR 在預測COPD 的急性加重風險中的價值。

1.3.2 探討血細胞分析與COPD 患者肺功能嚴重程度的關系 選取157例SCOPD 組患者,根據肺功能按GOLD(2017 版)分為四級：Ⅰ級(8例)、Ⅱ級(48 例)、Ⅲ級(65 例)、Ⅳ級(36例)。比較不同級別的血細胞分析、CRP之間的差異。進一步評估COPD 患者NLR、PLR 與肺功能嚴重程度的關系。

1.4 統計學分析 應用SPSS 19.0軟件包對數據進行統計處理,使用Kolmogorov-Smirnov檢驗進行正態分布檢驗。符合正態分布的數據使用表示,不符合正態分布的計量資料表示為M(QR)。符合正態分布的數據,2組間的比較采用獨立樣本t檢驗,多組間的比較采用方差分析,方差齊兩兩比較采用LSD-t檢驗,若方差不齊則采用Tomhane檢驗。不符合正態分布的數據,兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗,多組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗。計數資料以例數和百分比表示,組間比較采用χ2檢驗。采用受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線分析評估相關血液指標對COPD 的急性加重的診斷效能。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料比較 2016年10月至2018年4月期間入住呼吸內科納入觀察研究的AECOPD 患者共157例,其中男144例,女13例,年齡(71.83±9.33)歲,年齡范圍為50～86歲。健康對照組146例,其中男134例,女12例,年齡(72.84±5.53)歲,年齡范圍為48～88 歲。2 組研究對象的性別(χ2=0.000,P＞0.05)、年齡(t=1.126,P＞0.05)、吸煙史(χ2=2.832,P＞0.05)、吸煙指數(Z=1.154,P＞0.05)比較,差異無統計學意義(表1)。

2.2 3組的血液炎癥指標比較 比較了3組的血細胞指標和CRP。結果顯示,與健康對照組比較,除 WBC 外,AECOPD 組和 SCOPD 組的 NEU、PLT、NLR、PLR 和CRP 均顯著增高,而LYM降低；與SCOPD 組比較,AECOPD 組的 WBC、NEU、NLR、PLR 和 CRP 顯著增高,LYM 降低,而PLT 與SCOPD 組差異無統計學意義(表2)。

表1 研究對象一般資料比較

表2 3組血液炎癥指標比較[M(QR)]

2.3 CRP、NLR、PLR 指標ROC 曲線分析 利用SPSS 軟件制作 ROC 曲線分析CRP、NLR、PLR 對AECOPD 的診斷效果。根據約登指數最大時各指標數值作為界限值,其中CRP的ROC曲線下與坐標軸圍成的面積(area under curve,AUC)為0.845,選擇8.32作為界限值,敏感度為83.2%,特異度為78.5%；NLR 的 AUC 為0.819,選擇3.83作為界限值,敏感度為68.3%,特異性為80.5%；PLR 的 AUC 為0.678,選擇143.95作為界限值,敏感度為60.5%,特異度為71.0%。見表3、圖1。

圖1 CRP、NLR、PLR 的ROC曲線分析圖

表3 CRP、NLR、PLR 指標ROC曲線分析表

2.4 血細胞分析與COPD 患者肺功能嚴重程度的關系

2.4.1 研究對象的一般資料比較 157例SCOPD患者按肺功能GOLD(2017 版)分為Ⅰ～Ⅳ級：Ⅰ級(8例)、Ⅱ級(48例)、Ⅲ級(65例)、Ⅳ級(36例)。4組的性別構成(χ2=7.22,P＞0.05)、年齡(F=0.302,P＞0.05)上差異無統計學意義。見表4。

表4 研究對象一般資料比較

2.4.2 Ⅰ～Ⅳ級SCOPD 患者血細胞分析及CRP比較 Ⅰ～Ⅳ級SCOPD 患者的血細胞分析、CRP指標差異無統計學意義(表5)。

3 討論

COPD 是一種常見的慢性肺部炎癥性疾病,以逐漸加重的不可逆性氣流受限為特征。氣道及肺實質持續存在的慢性炎癥不但影響患者的肺功能,而且影響肺外臟器導致各種合并癥。包括COPD 合并心血管疾病,骨骼肌功能障礙,糖尿病和骨質疏松癥等,但目前機制仍不明確[12-13]。在臨床實踐中,基于慢性氣流受限的存在,常通過肺功能測定來診斷及評估COPD的病情嚴重度、臨床療效等。但是在基層醫院,肺功能尚未普及,部分病情嚴重的患者也無法進行肺功能檢查,臨床需要簡單而可靠的生物標志物來對COPD 患者的病情嚴重度、急性加重風險、臨床療效和預后進行評估[14]。

表5 GOLDⅠ～Ⅳ級COPD 患者血液炎癥指標比較[M(QR)]

CRP是機體受各種炎癥因素刺激后,肝臟合成和分泌的一種急性時相蛋白,其水平迅速升高可準確反映非特異性炎癥,是炎癥反應的標志物。一般在感染發生后6～8 h開始升高,24～48 h達高峰,在感染控制后,隨炎癥消退,3～7 d可迅速降至正常,且血清CRP 水平可反映感染的嚴重程度。研究顯示,CRP 是反映COPD 病情嚴重程度和預后的重要生物標志物[11]。

本研究結果顯示,AECOPD 組患者CRP 為25.30(65.40)mg/L,明顯高于穩定組患者的5.00(17.3)mg/L,AUC 為0.845,95%CI為0.806～0.843,選擇8.32作為界限值,敏感度和特異度分別為83.2%、78.5%。說明CRP對AECOPD 的預測和診斷具有較高的臨床價值。本研究中,SCOPD 組的CRP 水平與健康對照組比較,仍有明顯增高(5.00和3.24,P＜0.05),并未恢復至正常水平。文獻報道也顯示[15],COPD患者的CRP水平較正常明顯升高。表明在SCOPD時,患者仍存在非特異性炎癥,機體仍處于應激狀態中。

NEU、LYM、PLT 均在COPD 的炎癥反應過程中發揮重要作用。本研究中,與SCOPD 組比較,AECOPD 組的 NEU顯著 增 高,LYM 明 顯降低,PLT 雖差異無統計學意義,但在數值上明顯升高。其原因主要為：(1)COPD 肺局部的炎癥反應導致NEU 在氣道內大量聚集活化,而活化的NEU 通過釋放彈性蛋白酶,產生大量氧自由基和細胞因子、炎癥介質,加重氣道及肺實質炎癥并導致全身炎癥反應,外周血NEU 顯著增加。新近的一項研究[16]表明,小氣道黏膜免疫屏障的破壞,使細菌刺激NEU 產生慢性炎癥,進而促進COPD進展,推動氣道壁纖維化和肺氣腫發生。(2)AECOPD時的感染應激促進了促腎上腺皮質激素和糖皮質激素的分泌,炎癥因子如IL-10、轉化生長因子β等大量釋放,誘導LYM 凋亡和功能下降,使LYM 減少。(3)AECOPD 時,炎癥細胞過度激活,產生大量的炎癥因子,如腫瘤壞死因子α、IL-6、IL-8等,誘導機體產生氧化應激,導致肺血管內皮損傷,從而導致PLT 激活和黏附聚集[17]。

NLR 是兩種不同卻又相互補充的免疫途徑相關細胞計數的比值,NEU 主要是非特異性炎癥反應相關細胞,LYM 相關炎癥反應則代表了免疫調控系統途徑,NLR 把兩個不同作用的炎癥系統統一,因此較其兩個單一的指標(NEU 及LYM)具有更好的預測作用。NLR 作為一個廉價、易獲得的、新興的炎癥標志物在心血管疾病、腎臟疾病、炎癥性腸病、惡性腫瘤等慢性炎癥性疾病的預后評估中已展現其價值[18]。

Taylan 等[19]研究回顧性分析了100例AECOPD 患者在入院2 h 和3 個月后的血細胞、CRP、ESR,并與80例健康人進行對照。結果顯示,患者急性加重期的NLR、WBC、CRP和ESR明顯高于穩定期和對照組。其中NLR 預測COPD的急性加重的敏感度為80.8%,特異度為77.7%(AUC=0.894,P=0.001)。因此,NLR 可以作為COPD 患者急性加重的早期預測指標。本研究中,AECOPD 組患者 NLR 為5.41(6.22),明顯高于 SCOPD 組的3.01(2.43),AUC 為0.819,如選擇3.83作為界值,其敏感度、特異度分別為68.3%和80.5%,雖稍遜于CRP,但NLR 測定相對簡便、廉價,易于普及,可作為臨床預測COPD的急性加重較為理想的指標。

PLR 在腎癌、卵巢癌等腫瘤預測和分析中有較高的利用價值[20-21],在COPD 患者中研究較少。本研究中 AECOPD 組 PLR 為153.38(122.12),高于SCOPD 組的135.77(81.58),差異有統計學意義(P＜0.05),AUC為0.678,敏感度和特異度分別為60.5%和71.0%。雖然AECOPD 組和SCOPD 組PLR 水平差異有統計學意義,但敏感度和特異度均偏低,在COPD 的急性加重預測方面的診斷價值不及CRP和NLR。

本研究觀察了血細胞分析和CRP與COPD 患者肺功能的關系。結果顯示,NLR、PLR 和CRP在肺功能GOLD Ⅰ～Ⅳ分級中差異無統計學意義。而Lee等[7]研究表明,NLR 水平與氣流受限指標如FEV1%pred呈負相關。研究結果不一致的原因可能與本研究入組患者分布不均衡、Ⅰ級的COPD患者過少有關。血細胞分析對COPD 患者病情嚴重度的評估價值還有待進一步大樣本的深入研究。

本研究還觀察到,即使在穩定期的COPD 患者,NLR、PLR 及CRP水平亦高于健康人。提示COPD 患者在穩定期仍有持續慢性炎癥反應存在,這種慢性炎癥反應狀態在COPD 的發病機制中起著重要作用,亦是急性加重風險增加的原因之一。關注血細胞分析結果,尤其是NLR、PLR 水平的變化,有助于對COPD 患者的管理。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突