急性中高危肺血栓栓塞癥溶栓治療效果及預后評價

楊楠 蔣菊 盧煒 劉瑞 陳玉琴 田鳳軍

1河北醫科大學第三醫院呼吸2 科,石家莊050000;2深州市醫院內2 科,衡水053800

急性肺血栓栓塞癥(pulmonary thromboembolism,PTE)是肺栓塞最常見的類型,該疾病的癥狀譜極廣,從無癥狀到猝死均有可能發生[1-2],而臨床中最常見的是以呼吸困難、咯血、胸痛等為主要表現的癥狀性PTE。基于早期死亡風險進行危險分層后對高危、低危PTE 的治療意見較為統一,但對中危特別是中高危PTE 是應選擇抗凝還是溶栓仍存在較大爭議[3-5]。本研究回顧性分析急性中高危PTE 患者溶栓治療的療效及預后情況,現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究為回顧性研究,采集2013年1月至2017年12月河北醫科大學第三醫院收治的急性中高危PTE患者43例。

1.1.1 入選標準及排除標準(1)年齡＞18周歲；(2)依據2018年中國 《肺血栓栓塞診治與預防指南》,經電腦斷層掃描肺血管造影(computed tomography pulmonary angiography,CTPA)確診PTE,且患者無休克或低血壓表現,但超聲心動圖提示右心功能不全并伴有心臟生物學標志物的升高,包括心肌損傷標志物(心肌鈣蛋白T 或I)和心衰標志物(B-type natriuretic peptide,BNP)；(3)排除結構性顱內疾病、出血性腦卒中病史,近期腦或脊髓手術,近期頭部骨折性外傷或頭部損傷。

1.1.2 分組及治療 溶栓組12例,接受靜脈重組組織型纖溶酶原激活劑50 mg,微量泵入2 h溶栓治療,溶栓結束后每4小時監測活化部分凝血活酶時間,當低于正常2倍時開始低分子肝素鈉,100 Axa IU/kg,皮下注射,間隔12 h；抗凝組31例,采用前述抗凝方法治療。

1.2 觀察指標

1.2.1 病例特點 記錄患者入院時的性別、年齡、COPD 病史,惡性腫瘤史,收縮壓、心率、呼吸頻率,以及呼吸困難、咯血、胸痛等臨床表現情況。

1.2.2 療效評價 分別記錄治療開始后3 d及出院時的一般情況(包括收縮壓、心率、呼吸頻率)；主要實驗室指標的變化(包括血氧分壓、BNP、心肌鈣蛋白I、D-Dime)；自覺癥狀改善程度(無改善、有所改善、明顯改善)；右心功能有無改善；CTPA 評估栓塞有無再通或減小；住院日。

1.2.3 預后情況 分別記錄治療開始后7 d、30 d及180 d 的存活情況；有無出血及大出血；有無PTE 復發；有無慢性血栓栓塞性肺動脈高壓(chronic thromboembolic pulmonary hypertension,CTEPH)形成。

1.3 統計學分析 應用SPSS 19.0統計軟件,無序分類變量應用χ2檢驗或Fisher精確檢驗比較,有序分類變量運用秩和檢驗比較；連續性變量應用獨立樣本t檢驗或配對t檢驗進行比較,P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 病例特點 43例急性中高危PTE 患者中男24例,女19 例,年齡(70.98±8.43)歲,年齡范圍為49 ～ 86 歲,合 并 COPD 者 19 例(44.2%),合并惡性腫瘤4例(9.3%),臨床癥狀以呼吸困難更為多見為27例(62.8%),其次為咳嗽15例(34.9%),胸痛11例(25.6%),咯血8例(18.6%),暈厥7例(16.3%)。

2.2 療效評價比較結果 與治療前相比,治療3 d后2組患者的心率、呼吸頻率、BNP 均有明顯改善(P值均＜0.05),心肌鈣蛋白I均無明顯改善,溶栓組的收縮壓及D-Dime無明顯改善,抗凝組的血氧分壓無明顯改善。與治療前相比,出院時2組患者的收縮壓、心率、呼吸頻率、血氧分壓、BNP、心肌鈣蛋白I及D-Dime均明顯改善(P值均＜0.05)。與治療3 d后相比,出院時溶栓組心肌鈣蛋白I及D-Dime明顯改善(P值均＜0.05),抗凝組呼吸頻率、心肌鈣蛋白I及D-Dime明顯改善(P值均＜0.05)。治療3 d后,溶栓組相較于抗凝組,BNP 改善更為明顯,但住院時間明顯長于抗凝組(P值均＜0.05),見表1。治療3 d后,溶栓組相較于抗凝組,右心功能及自覺癥狀的改善更為明顯(P值均＜0.05)。出院時,溶栓組的自覺癥狀改善及血栓再通情況好于抗凝組(P值均＜0.05),見表2、3。

2.3 預后情況 治療開始后7 d、30 d及180 d,溶栓組總出血例數分別為3例(其中1 例為大出血)、4例、5例；抗凝組為0例、1例、4例,無大出血,溶栓組出血率(41.7%)遠高于抗凝組(12.9%)(χ2=4.325,P＜0.05)。治療開始后180 d,抗凝組PTE復發2例,CTEPH 為 1例,溶栓組無復發及CTEPH 病例。2 組患者全部存活。

3 討論

由于中危特別是中高危PTE 的特殊性,導致完全隨機化的大規模多中心的前瞻性研究難以開展[6-8],而回顧性研究的結果又不盡相同[9-11]：有研究顯示相較于抗凝治療,溶栓治療可降低患者的病死率、PTE再發風險及CTEPH的發生率,總出血風險增加但大出血事件的發生率無差異,但也有研究顯示溶栓治療可降低患者的病死率,而PTE再發風險及CTEPH 的發生率無差異,亦有研究顯示溶栓治療既不能降低患者的病死率、PTE再發風險及CTEPH 的發生率,又增加出血及大出血風險。因此,本研究對我院近5年的急性中高危PTE患者的治療進行回顧性研究,以期明確溶栓治療的療效及預后情況,為今后的臨床實踐提供參考。

表1 2組患者不同治療時段各項觀察指標及住院時間比較()

表1 2組患者不同治療時段各項觀察指標及住院時間比較()

注：1 mm Hg=0.133 k Pa；BNP為心衰標志物；與治療前相比,a P ＜0.05；與治療3 d相比,b P ＜0.05

組別 例數 血氧分壓(mm Hg)治療前 治療3 d 出院時心率(次/min)治療前 治療3 d 出院時呼吸頻率(次/min)治療前 治療3 d 出院時D-Dime(mg/L)治療前 治療3 d 出院時溶栓組 12 61±9 75±8a 75±8a 107±11 82±11a 87±13a 22±4 19±2a 19±3a 5.4±4.1 5.9±4.6 0.9±0.6ab抗凝組 31 69±9 73±9 74±10a 100±15 90±19a 84±12a 23±5 20±3a 18±2ab 6.5±4.1 4.4±4.0a 0.6±0.4ab t 值 1.952 1.058 0.383 1.193 1.378 0.537 0.524 1.406 0.586 0.779 1.080 1.473 P 值 0.809 0.296 0.704 0.21 0.176 0.594 0.315 0.167 0.561 0.631 0.287 0.148組別 例數 收縮壓（mm Hg）治療前 治療3 d 出院時BNP（ng/L）治療前 治療3 d 出院時心肌鈣蛋白I（μg）治療前 治療3 d 出院時 住院日（d）溶栓組 12 147±19 134±10 131±11 339±185 104±52a 113±49a 2.5±1.1 2.6±1.5 0.8±0.6ab 12±4抗凝組 31 146±19 134±10a 133±10a 360±168 150±70a 125±67a 3.0±1.4 3.2±1.5 0.6±0.4ab 9±2 t 值 0.324 0.122 0.550 0.351 2.043 0.570 1.158 1.167 0.944 3.25 P 值 0.689 0.904 0.585 0.763 0.048 0.572 0.498 0.250 0.351 0.002

表2 2組患者治療3 d后右心功能及自覺癥狀改善情況比較[例(%)]

表3 2組患者出院時右心功能、自覺癥狀改善及栓塞再通情況比較[例(%)]

急性中高危PTE 是指血流動力學穩定,但同時存在右心功能不全的影像學證據和心臟生物學標志物升高的PTE。在本研究中其臨床癥狀主要表現為因肺動脈血管阻塞致血流減少、肺泡死腔量增大、通氣血流比例失調等造成的呼吸困難(62.8%)；遠端小栓子所致局部的出血性肺不張,引起局部肺泡出血造成的胸痛(25.6%)、咯血(18.6%)；右心功能不全或右心大致左心室功能受損腦供血不足造成的暈厥(16.3%)。COPD 患者由于長期慢性缺氧,既可增加右心功能不全的發生率,又可因原位微血栓的形成增加PTE 風險[12],可能造成了本研究中合并COPD 的比例高達44.2%,并且癥狀上表現為咳嗽的比例達34.9%。

目前臨床應用的溶栓藥物為纖溶酶原激活物或類似物,通過直接或間接激活纖溶酶原成為纖溶酶,發揮降解纖維蛋白原和纖維蛋白的作用,達到溶解已形成的血栓的目的；而抗凝治療,則是通過抑制凝血系統,減少血栓形成,對于已行成的血栓,則主要通過機體自身纖溶系統發揮作用。本研究結果顯示對于治療早期(治療開始3 d后),溶栓組相較于抗凝組,BNP、血氧分壓、右心功能及自覺癥狀的改善更為明顯,雖因考慮到患者經濟負擔及醫療資源的合理應用,未對各組患者行CTPA檢查,但該研究結果亦可在一定程度上說明溶栓藥治療能更快的溶解血栓、恢復血供,解除栓塞對右心功能的影響。出院時對2 組患者再次比較可發現,包括右心功能在內的各項實驗室指標并無明顯差別且均好于各組治療前水平,但溶栓組自覺癥狀的改善程度仍稍好于抗凝組。該研究結果充分說明經過一段時間的有效抗凝治療可獲得與溶栓治療相近的療效。但由于 《肺血栓栓塞診治與預防指南》對中高危PTE 的治療建議是先給予抗凝治療,并密切觀察病情變化,一旦在治療和觀察過程中出現低血壓、休克；或尚未進展至低血壓、休克,但出現心肺功能惡化,如癥狀加重、生命體征惡化、組織缺氧、嚴重低氧血癥、心臟生物學標志物升高等臨床惡化,且無溶栓禁忌,給予溶栓治療,造成接受溶栓治療的中高危PTE 患者在接受溶栓治療前臨床表現更重,進而接受治療后的主觀感受變化可能更為明顯,自覺癥狀的改善程度高。本研究認為出院時溶栓組血栓再通情況好于抗凝組,不除外溶栓組住院治療時間更長,使CTPA 復查時間延長造成的,更為客觀的比較應是選取相同治療時間后進行比較,但由于各方面原因所限,本研究未開展。BNP、心肌鈣蛋白I的水平與病情及預后呈正相關[13],其指標的變化可在一定程度上反應治療效果及預后情況,在本研究中溶栓及抗凝治療開始3 d后,BNP均有明顯改善,但心肌鈣蛋白I均未見明顯改變,在出院時均較治療前明顯改善,其原因可能與BNP對于反應心功能變化更為敏感,而心肌鈣蛋白I在體內的半衰期更長有關。

本研究中溶栓組總出血率(41.7%)遠高于抗凝組(12.9%),其原因是目前無僅針對已形成血栓發揮治療作用的溶栓酶,而現有溶栓藥物的特異性差,在溶解已行成血栓的同時,亦會對纖維蛋白原進行溶解,從而造成纖溶亢進,出血風險增加[14]。但溶栓組出血多發生于住院期間,其中大出血1例,患者為骨科關節鏡手術術后轉入我科,入科時因患者呼吸困難癥狀明顯、血氧分壓為43 mm Hg(1 mm Hg=0.133 k Pa),應用無創呼吸機輔助通氣,血氧分壓仍低,行CTPA 示主干及分支均可見栓塞,向患者充分交代病情后給予溶栓治療,溶栓治療后3 h出現手術部位出血,后經治療止血。抗凝組的出血病例均出現于院外治療期間,其原因可能是出于經濟因素考慮,大多數患者選擇華法林院外抗凝治療,而華法林的抗凝效果受多種食物及藥物影響,患者未定期監測國際標準化比值,隨意增減藥量造成的。治療開始后180 d,抗凝組PTE復發2例,溶栓組無復發,其原因除溶栓治療可迅速溶解血栓,更好的減少血栓機化殘留外,可能還與溶栓組起病時癥狀較重且接受溶栓治療后更為了解PTE危害,治療依從性更高有關；抗凝組CTEPH 為1例,可能與伴有肺動脈壓升高的中危PTE顯著增加CTEPH 風險有關[10]。以上結果在一定程度上表明溶栓治療的遠期預后可能好于抗凝治療。

綜上所述,本研究所得結論為對于急性中高危PTE患者,溶栓治療與抗凝治療均可取得較好的療效；溶栓治療增加出血風險,但早期的癥狀改善及遠期預后可能好于抗凝治療,該結論與一些相關研究所得結論相仿,甚至可以說并無新意。但要指出的是：第一,溶栓治療與抗凝治療并非是對立的,只是疾病不同階段的治療選擇問題,因疑診患者確診肺栓塞后,其經有效治療可由高危轉為低危,亦可因疾病進展由低危變為高危,進而選擇不同的治療方案；第二,無論2014年歐洲心臟病協會指南還是2018年我國指南都是基于肺栓塞早期死亡風險分層后,做出的先積極抗凝治療,觀察病情變化,如果有臨床惡化傾向則采取溶栓治療的推薦,可以說對遠期預后如CTEPH 風險并未做過多考慮,并且臨床實踐中并非只有臨床表現一項影響因素左右治療方案的選擇,還包括一般情況、既往病史等醫療因素,甚至還包括患者及家屬的治療意愿、經濟水平等非醫療因素的影響,因此應結合實際情況綜合考慮后給予個體化治療；第三、根據本研究所得結果,在不考慮非醫療因素的影響且無溶栓治療絕對禁忌證的情況下,對于血栓負荷重、遠期CTEPH 風險高的急性中高危PET 患者,選擇溶栓治療可能更為合適。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突