依托考昔聯合非布司他治療急性痛風性關節炎的臨床觀察

李春雷，王士朋

（張家口市第二醫院，河北 張家口 075000）

痛風性關節炎是由關節內尿酸結晶介導的炎癥性關節炎，其原發于血尿酸增高導致的痛風。若血尿酸持續位于高值，痛風性關節炎易反復發作，極易致殘、致畸，影響關節功能[1]。痛風易發作于中、高齡男性且發病率呈逐年上升趨勢[2-3]。研究表明控制血尿酸濃度可從根本上阻止急性痛風性關節炎的發作[4-5]。目前抑制尿酸生成的藥物是黃嘌呤氧化酶抑制劑，根據其結構不同分為兩類，代表藥物分別是別嘌醇和非布司他。別嘌醇由于其副作用限制了其在臨床上的廣泛應用[6-7]，而非布司他由于其耐受性好，尤其可用于輕、中度腎功能不全患者，被人們漸漸接受[8]。本研究探討依托考昔聯合非布司他與依托考昔聯合別嘌醇兩種方法治療急性痛風性關節炎的療效與安全性，以期為急性痛風性關節炎的治療提供一定參考。

1 臨床資料

1.1 一般資料

全部病例均為2016年5月～2018年5月張家口市第二醫院門診及住院的急性痛風性關節炎患者。按照其接受的不同治療方法將其分為3組，甲組43例，乙組46例，丙組51例。3組共脫落30例。療程結束甲組34例，乙組38例，丙組38例。3組患者性別、年齡、病程、尿酸水平等經統計學處理差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。該研究取得醫院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

表1 3組資料比較

1.2 診斷標準

符合1997年美國風濕病協會關于“急性痛風性關節炎”的診斷標準[9]。

1.3 納入標準

①符合診斷標準；②臨床表現為關節急性疼痛發作，常于夜間突然發病，且體溫低于38 ℃者；③血清尿酸（SUA）高于400 μmol/L；④無血白細胞計數低下及肝腎功能正常。

1.4 排除標準

①類風濕性關節炎；②化膿性關節炎和創傷性關節炎；③合并糖尿病、風濕性關節炎或類風濕性關節炎及心、肝、腎和造血系統等疾病者。

1.5 剔除及脫落病例標準

①因故終止治療者；②不按時復診或失訪者，無法判斷療效或資料不全者；③不依從設計方案治療者。

2 治療方法

2.1 基本生活方式干預治療

①盡量減少發作關節活動，避免勞累、受冷、受濕等誘因；②低嘌呤飲食，禁止喝酒；③每天飲水2000 ml以上，促進尿酸排泄。

2.2 給藥方案

甲組：口服依托考昔120 mg/次（美國Merck& Co.,Inc.，注冊證號H20130300，120 mg/片），1次/日，最多服用7天。關節疼痛緩解后，停服依托考昔，口服非布司他（江蘇萬邦，國藥準字H20130058），40 mg/次，1次/日，持續12周。

乙組：口服依托考昔120 mg/次（規格同上），1次/日，最多服用7天。關節疼痛緩解后，停服依托考昔，口服非布司他（規格同上），80 mg/次，1次/日，持續12周。

丙組：口服依托考昔120 mg/次（規格同上），1次/日，最多服用7天。關節疼痛緩解后，停服依托考昔，口服別嘌醇（浙江海正，國藥準字H33020771）治療，100 mg/次，3次/日，持續12周。

2.3 統計方法

應用SPSS19.0統計軟件包進行統計分析。若數據不滿足“球對稱假設”（P＜0.05），則調整自由度。兩組間比較符合正態分布者采用獨立t檢驗，不符合正態分布者采用秩和檢驗。所有的統計檢驗均采用雙側檢驗，P＜0.05將被認為差異有統計學意義。

3 療效觀察

觀察患者治療13周的血尿酸指標和不良反應發生情況，按分級量化指標和療效評定標準對治療前后癥狀和療效進行評定。

3.1 癥狀積分

分級量化指標為：①11點疼痛程度數字等級量表（NRS-11）：0分表示無疼痛；1～3分表示輕度疼痛，不影響工作及睡眠；4～6分表示中度疼痛，影響工作；7～10分表示重度疼痛，不能入睡或睡眠中痛醒[10]。②關節腫脹：0分表示腫脹消失或無腫脹；1分表示關節輕度腫脹，皮膚紋理變淺；2分表示關節顯著腫脹、腫脹部位皮膚發紅，皮膚紋理基本消失；3分表示關節高度腫脹、腫脹部位皮膚暗紅，皮膚紋理完全消失。③行動受限：0分表示關節活動正常；1分表示關節活動輕度受限；2分表示關節活動明顯受限；3分表示關節活動嚴重受限。

3.2 療效評定

療效評定標準：①臨床控制：關節疼痛、腫脹等癥狀消失，關節活動正常，男性血清尿酸（SUA）≤350 μmol/L、女性SUA≤300 μmol/L，療效指數≥95 %；②顯效：關節疼痛、腫脹等癥狀消失，關節活動不受限，350 μmol/L＜男性SUA＜416 μmol/L、300 μmol/L＜女性SUA＜357 μmol/L，95 %＞療效指數≥70 %；③有效：關節疼痛、腫脹等狀基本消除，關節活動輕度受限，350 μmol/L＜男性SUA＜416 μmol/L、300 μmol/L＜女性SUA＜357 μmol/L，70 %＞療效指數≥30 %；④無效：關節疼痛、腫脹等癥狀與關節活動基本無改善，SUA無下降或雖下降但男性仍≥416 μmol/L，女性仍≥357 μmol/L，療效指數＜30 %。臨床控制、顯效和有效合計為有效，據此計算總有效率。療效指數（尼莫地平法）=[（治療前積分-治療后積分）÷治療前積分]×100 %。

4 治療結果

4.1 3組患者治療結束后有效率比較

經過13周的治療，3組患者的癥狀均有所改善，甲組與乙組、甲組與丙組治療效果差異有統計學意義（P＜0.05），乙組和丙組治療效果比較差異無統計學意義（P=0.82），見表2。

表2 3組患者治療有效率比較[n（%）]

4.2 3組患者治療前后血清尿酸濃度比較

3組患者治療前后血清尿酸對比數據不滿足“球對稱假設”（P＜0.05），進行自由度調整，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療3周后3組血清尿酸水平兩兩比較，差異有統計學意義（P＜0.05），治療7周、13周后3組血清尿酸兩兩比較，差異無統計學意義（P=0.281，P=0.138）。見表3。

表3 3組患者治療前后血清尿酸濃度比較

表4 3組患者治療前后癥狀、體征比較

4.3 3組患者治療前后癥狀、體征比較

3組患者治療前后關節疼痛度、腫脹度、關節受限程度均有好轉，數據不滿足“球對稱假設”（P≤0.05），進行自由度調整，差異有統計學意義（P＜0.05），疼痛度、腫脹度、關節受限程度時間主效應有統計學意義（P＜0.05），但干預主效應與兩者的交互效應沒有統計學意義（P＞0.05）。治療后3組患者的疼痛度、腫脹度、關節受限程度差異無統計學意義（P＞0.05）。組間比較中，只有治療第3周，乙組和丙組的腫脹度差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

5 不良反應

不良反應有皮疹、胃腸道反應、過敏反應、誘發痛風性關節炎再次發作等。3組中甲組誘發痛風性關節炎再次發作不良反應發生率最大。丙組皮疹和胃腸道反應發生率最大，綜合考慮丙組不良反應發生率最大（見表5）。

表5 3組患者藥物不良反應比較

6 討論

近年，高尿酸血癥和痛風的發病率隨著經濟發展、人民飲食的豐富和多樣性及生活習慣的多元化在全球范圍內逐年增長[11-13]，由此引發的急性痛風性關節炎極大地困擾了一大部分患者的生活，帶來了生活質量的急速下降。

抑制尿酸生成的藥物中，別嘌醇在急慢性痛風性關節炎的治療中應用最為廣泛[14]。非布司他未上市以前，能抑制尿酸生成的藥物只有別嘌醇。別嘌醇抑制尿酸生成的主要機制為抑制黃嘌呤氧化酶（xanthineoxidase，XO）的活性，導致嘌呤類不能轉化為尿酸，從而降低血清尿酸水平。XO的鉬喋呤活性中心會發生自發性的氧化，導致別嘌醇逐漸失效[15]。為防止別嘌醇作用減弱，增大藥物劑量，多次給藥成為首選方案。導致的后果就是較高藥物濃度對人體產生不同程度的毒性。別嘌醇常見的輕度不良反應有皮疹、白血病、胃腸道不適、頭痛、蕁麻疹等，近年不斷有文獻報道別嘌醇的超敏反應，機制不明、致死率較高，表現為發熱、中毒性表皮壞死松解癥、多形性紅斑、表皮剝脫性皮炎、肝炎、間質性腎炎、嗜酸性粒細胞增多癥等[16-17]。有研究顯示1950～2012年發生超敏反應的人群中75 %為亞洲人，死亡率為14%[16]。研究證實超敏反應的發生主要與HLA-B*58: 01位基因有關，而這些基因在亞洲人中比例較高[18-19]。別嘌醇作用于XO的鉬喋呤活性中心時，也會對相關的其他酶類產生作用，同時在動物試驗中己證實會對腎臟產生損傷[20]。

非布司他于2009年2月在美國被批準上市，是一種XO選擇性抑制劑。非布司他與XO的結合不依賴于鉬原子的氧化還原狀態，與6價鉬和4價鉬都能形成穩定的復合物，不會隨鉬喋呤的自動氧化而失效，作用時間較長，降尿酸能力較別嘌醇強而持久。非布司他與XO的鉬喋呤活性中心結合，可抑制其氧化形式和還原形式，從而抑制XO催化嘌呤類生成尿酸，鉬喋呤活性中心自發性氧化失效也不會影響非布司他的作用。動物試驗證實別嘌醇降低血清尿酸水平的程度弱于非布司他。非布司他對XO具有選擇性，因而對其他嘌呤代謝沒有影響。非布司他主要是經肝臟代謝，所以對于輕中度腎功能不全的患者，非布司他也也無需調整劑量[21-22]。因此，非布司他對于別嘌呤醇過敏或無法耐受及療效不明顯的高尿酸血癥和痛風患者的治療具有重大臨床意義。

通過本研究也可看出在治療效果上，3組療效并無明顯差異，且均對急性痛風性關節炎起到治療作用。在降尿酸方面效果都很好，差異無統計學意義。只是在第3周關節腫脹程度上，乙組和丙組有稍許差異。從研究結果上看3種用藥方式均能達到效果，但不良反應方面，可看出乙組的用藥方式是不良反應最少的，且在脫落病例分析時發現，脫落病例中丙組脫落最多達到13例，其中有一部分是因為出現不良反應而停藥的。綜合各方面考慮，非布司他相較別嘌醇在治療急性痛風性關節炎方面還是有一定優勢的。