噬血細胞綜合征1例并文獻復習

何媛，周濤，陳克麗

患者，男，42歲。因主訴發熱4 d于2018年6月5日入院，最高體溫39.7℃。無吸毒史、過敏史、遺傳病史、傳染性疾病家族史。查體:T 39.4℃，脈搏、呼吸、血壓正常，心、肺、肝、脾檢查未發現異常。實驗室檢查：血WBC 3.55×109/L，N 78.50 %，L 16.10%，M 4.8 %；RBC 5.14×1012/L，Hb 79 g/L，PLT 60×109/L；尿隱血試驗、酮體、尿糖、尿蛋白陽性；大便隱血試驗陽性；肝功能：ALT 191 U/L，AST 168 U/L，GGT 94 U/L，LDH 1 220 U/L；腎功能：SCr 323 μmol/L；TG 4.64 mmol/L；鐵蛋白>1 000.00 ng/ml；D-D>45.00 μg/ml，FDPs >150.00 μg/ml；骨髓細胞學檢查：粒系、巨核系增生明顯活躍，紅系缺如，易見噬血細胞(圖1見封3)；EBV-DNA、巨細胞病毒-DNA、呼吸道九聯檢(嗜肺軍團菌、肺炎支原體、Q熱立克次體、肺炎衣原體、腺病毒、呼吸道合胞病毒、甲型流感病毒、乙型流感病毒、副流感病毒)、登革熱、腫瘤標志物檢測、多次細菌培養(骨髓、血液、糞便)、抗核抗體譜等均無異常。入院時胸部CT提示肺部炎性反應可能，1周后復查提示雙上肺門區斑片模糊影且葉間裂及雙側胸腔積液；患者全腹部CT提示肝內門靜脈、腸系膜上靜脈、脾靜脈脾內分支積氣(圖2)；經胸超聲心動圖提示右心腔、下腔靜脈、門靜脈內微氣泡，考慮靜脈系統積氣；腹部彩色超聲提示肝內門靜脈系統廣泛顯著積氣，升結腸及回盲部腸壁彌漫性增厚。初步診斷為：(1)發熱查因；(2)門靜脈系統廣泛積氣、右心房積氣查因；(3)噬血細胞綜合征；(4)肺部感染；(5)血小板減少查因。入院后，患者病情進展迅速，先后給予抗感染、激素、丙種球蛋白、營養支持等綜合治療，仍反復發熱，且曾有網格狀皮疹、間斷意識模糊、腹瀉、嘔吐等癥狀，后于入院后第10 d因多器官功能衰竭死亡。

圖2HPS患者入院時(A)、1周后(B)胸部螺旋CT影像表現及全腹部螺旋CT影像表現(C)

討 論噬血細胞綜合征(hemophagocytic syndrome，HPS)又稱噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥(HLH)，是一種眾多病因導致淋巴細胞、單核細胞和巨噬細胞系統功能受損，所引起的嚴重甚至致命的過度炎性反應綜合征[1]。分為原發性(pHPS)及繼發性(sHPS)，原發性噬血細胞綜合征最早于1952年報道，主要分為家族性噬血細胞綜合征(fHPS)及免疫缺陷相關噬血細胞綜合征(iHPS)，fHPS目前已確定與PRF1、Munc13-4(17q25)等基因缺陷有關，以嬰幼兒發病更多見，有研究顯示iHPS有80%患者年齡<20歲，70%患者為男性[2]。繼發性噬血細胞綜合征與各種原發病相關，如感染、自身免疫性疾病、惡性腫瘤、免疫缺陷[3-5]。對于HPS類型的確定，噬血細胞綜合征診治中國專家共識給出了建議，包括病史詢問、感染、腫瘤、風濕免疫因素檢查及基因缺陷檢查等，其中特別強調無論兒童還是成人，都存在原發性HLH的可能，故應對所有確診HPS患者行相關檢查，包括NK細胞活性和脫顆粒功能檢測等與基因缺陷相對應的蛋白表達量檢測，對于存在明確異常者送檢基因測序[1]。結合本例患者相關病史、實驗室及影像學檢查，可排除自身免疫性疾病、惡性腫瘤及免疫缺陷等原因，雖患者未行相關基因檢測，但患者肝內門靜脈系統積氣，且曾有腹瀉、嘔吐等癥狀，考慮患者多為感染所致，目前針對肝內門靜脈系統積氣的形成機制考慮有2種：(1)擴張腸管內壓力增加，腸黏膜層水腫、壞死、黏膜屏障破壞，使得腸腔內氣體滲入腸壁小靜脈，經腸系膜血管回流至門靜脈；(2)腸道及腹腔內產氣菌感染波及腸道黏膜小靜脈，由靜脈內產氣菌的直接感染造成[6]。本例患者考慮為第二種途徑導致肝內門靜脈系統積氣，即因消化道感染繼發噬血細胞綜合征可能性較大。

根據我國2018年專家共識建議的噬血細胞綜合征診斷標準[1]，本例患者在診斷標準中滿足8項中的5項：(1)病程中高熱>38.5℃且>7 d；(2)全血細胞兩系減少(血小板60×109/L、血紅蛋白79 g/L)；(3)空腹狀態下三酰甘油4.64 mmol/L，為高三酰甘油血癥；(4)骨髓內找到噬血細胞；(5)鐵蛋白>1 000.00 ng/ml，故噬血細胞綜合征診斷明確。

HPS治療包括兩方面，一方面可行誘導緩解治療，在誘導治療期使用HLH-1994方案即基于依托泊苷及骨髓移植治療的標準方案，包括8周誘導治療及后續持續治療直到可行骨髓移植，5年生存率可達54%[7]，該例患者病情進展迅速，一般情況極差，未予誘導治療；另一方面可行病因治療，有研究顯示病因治療與疾病的預后轉歸關系密切[1]，但若該病病因及病原體無法確定時，將會增加治療難度，該例患者雖經積極搶救治療，但感染仍未控制，最后因并發多器官功能衰竭而死亡。