聯(lián)合在線血液透析濾過和血液透析對(duì)維持性血液透析患者腎性貧血的影響

鄧英輝，李銀平，吳雷云，劉華

腎性貧血是維持性血液透析(hemodialysis，HD)患者常見的并發(fā)癥之一，相較于常規(guī)血液透析，血液透析濾過(hemodiafiltration，HDF)可以提供更好的溶質(zhì)清除效果，其對(duì)血液透析患者腎性貧血的影響也受到持續(xù)關(guān)注和探討，但目前的觀察結(jié)果并不一致。部分研究顯示，HDF可以減少血液透析患者促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin，EPO)的用量，提高血紅蛋白水平[1-2]。但也有研究未能發(fā)現(xiàn)HDF對(duì)腎性貧血具有改善作用[3-4]。本研究意在觀察聯(lián)合應(yīng)用在線血液透析濾過(on-line HDF)和血液透析治療對(duì)維持性血液透析透析患者腎性貧血的影響，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年8月—2019年2月首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院腎內(nèi)科行維持性血液治療的腎性貧血患者為觀察對(duì)象。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為血液透析治療組(HD組)和聯(lián)合on-line血液透析濾過和血液透析治療組(HDF組)。初始符合入組條件的患者67例進(jìn)入觀察，中途退出9例(治療費(fèi)用原因3例，資料收集不完整4例，腎移植1例，轉(zhuǎn)院1例)，最終完成觀察58例患者，其中HD組30例，HDF組28例。HD組男14例，女16例，年齡37～79(60.97±10.92)歲；透析齡22～124(54.27±25.06)月；慢性腎衰竭原發(fā)病因：原發(fā)性腎小球疾病6例，糖尿病腎病11例，高血壓腎損害5例，成人型多囊腎1例，間質(zhì)性腎炎2例，原發(fā)病不明5例。HDF組男13例，女15例，年齡24～75(57.86±12.39)歲；透析齡31～133(57.71±25.60)月；慢性腎衰竭原發(fā)病因：原發(fā)性腎小球疾病9例，糖尿病腎病9例，高血壓腎損害4例，成人型多囊腎2例，梗阻性腎病1例，原發(fā)病不明3例。所有患者均合并腎性貧血并接受鐵劑和促紅細(xì)胞生成素治療。2組患者在性別、年齡、透析齡、原發(fā)疾病構(gòu)成等方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過，全部患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)入選標(biāo)準(zhǔn)：維持性血液透析治療1年以上，病情穩(wěn)定；合并腎性貧血；依從性好，能積極配合治療及觀察。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：病情不穩(wěn)定，預(yù)期壽命短；合并腫瘤、外傷、活動(dòng)性出血、血液系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病、急慢性感染等嚴(yán)重影響貧血的疾病；不能耐受或不愿接受在線血液透析濾過治療。

1.3 治療方法 HD組每周行常規(guī)血液透析治療3次。常規(guī)血液透析治療采用費(fèi)森尤斯4008S血液透析機(jī)，東麗B1-1.8H型中空纖維透析器(PMMA膜，膜面積1.8 m2，超濾系數(shù)16.0 ml·h-1·mmHg-1)。透析液流量500 ml/min，血液流量250～280 ml/min，普通肝素鈉抗凝。HDF組每周行on-line HDF 1次和常規(guī)血液透析治療2次。on-line HDF采用費(fèi)森尤斯5008S血濾機(jī)，費(fèi)森尤斯HF80S中空纖維血濾器(PS膜，膜面積1.8 m2，超濾系數(shù)55.0 ml·h-1·mmHg-1)。HDF采用后稀釋方式，超濾量>20 L/次。透析液流量500 ml/min，血液流量250～280 ml/min，普通肝素鈉抗凝。HD和on-line HDF均采用碳酸氫鹽透析液。HD用透析液由濃縮液加透析用水按比例配置而成。on-line HDF用透析液由血濾機(jī)在線生成。二者成分及電解質(zhì)濃度相同。采用雙級(jí)反滲水處理系統(tǒng)制備超純透析用水，透析液監(jiān)測達(dá)到超純透析液標(biāo)準(zhǔn)：細(xì)菌含量<0.1 cfu/ml，內(nèi)毒素濃度<0.03 EU/ml。2組患者均每周行血液凈化治療3次，每次治療時(shí)間4.0 h，持續(xù)6個(gè)月，治療處方保持穩(wěn)定。

在觀察開始時(shí)，所有患者均正在接受琥珀酸亞鐵(400～600 mg/d)口服及促紅細(xì)胞生成素(沈陽三生制藥責(zé)任有限公司生產(chǎn))透析后靜脈注射治療。鐵劑和EPO劑量的調(diào)整及腎性貧血的靶目標(biāo)值遵循“腎性貧血診斷與治療中國專家共識(shí)”進(jìn)行[5]。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 (1)貧血指標(biāo)：血紅蛋白(Hb)、紅細(xì)胞壓積(Hct)、血清鐵蛋白(serum ferritin，SF)、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(transferrin saturation，TSAT)；(2)腎功能指標(biāo)：血肌酐(SCr)、尿素(Urea)；計(jì)算尿素清除指數(shù)(Kt/V值)以檢測單次血液透析治療效果；Kt/V值計(jì)算采用Daugirdas自然對(duì)數(shù)公式，觀察期間HDF組Kt/V值取on-line HDF治療時(shí)數(shù)值。(3)EPO：以促紅細(xì)胞生成素抵抗指數(shù)(erythropoietin resistance index，ERI)反映EPO用量，ERI=每周EPO用量/透析后體質(zhì)量/血紅蛋白(U/kg/Hb)。以β2-微球蛋白(beta2-microglobulin，β2-MG)反映血液中大分子毒素水平。以C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)反映體內(nèi)微炎性反應(yīng)狀態(tài)。以血清白蛋白(Alb)反映患者營養(yǎng)狀況。Hb、Hct、Alb、SCr、Urea、SF等指標(biāo)由全自動(dòng)血液分析儀測定，CRP檢測采用免疫比濁法，鐵蛋白檢測采用免疫發(fā)光法，采用亞鐵嗪顯色法測定總鐵結(jié)合力(TIBC)，由公式(血清鐵/TIBC×100%)計(jì)算轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度。所有血液檢測指標(biāo)均為醫(yī)院臨床常用化驗(yàn)指標(biāo)并具有良好質(zhì)控，由護(hù)士按操作常規(guī)于患者透析治療前空腹抽血樣送檢。指標(biāo)的檢測由醫(yī)院中心化驗(yàn)室完成并出具正式報(bào)告。比較患者在治療前及治療3、6個(gè)月時(shí)上述指標(biāo)的變化。

2 結(jié) 果

2.1 2組患者貧血指標(biāo)比較 治療前2組Hb、Hct、SF和TSAT水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與治療前比較，治療后HD組無明顯變化(P>0.05)，HDF組Hb、Hct水平則較治療前均升高(P<0.01)，且高于同期HD組水平(P<0.01)，見表1。

2.2 2組患者腎功能、β2-MG、CRP、Alb、Kt/V指標(biāo)的比較 治療前2組間各監(jiān)測指標(biāo)未見明顯差異(P>0.05)。與治療前比較，HD組在整個(gè)觀察期間各指標(biāo)均未見明顯變化(P>0.05)。HDF組在治療3個(gè)月和6個(gè)月時(shí)血清β2-MG、CRP水平均下降(P<0.01)，血清白蛋白水平、Kt/V值升高(P<0.01)；且與HD組同期比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。2組治療后SCr、Urea始終無變化(P>0.05)，見表2。

2.3 2組患者ERI比較 治療前2組患者ERI比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后HD組無明顯變化(P>0.05)，HDF組明顯低(P<0.01)、且較HD組同期下降(P<0.05)，見表3。

3 討 論

血液透析濾過(HDF)利用了透析和濾過(對(duì)流)兩種溶質(zhì)清除方式，增加了對(duì)透析患者血液中溶質(zhì)的清除，明顯提高了對(duì)中大分子溶質(zhì)的清除。與非在線HDF相比，由于on-line HDF透析液和置換液是由血濾機(jī)在線生成，進(jìn)一步提高了治療用液的安全性和生物相容性，提高了治療效果，成為HDF的主流治療方式。理論上HDF增加了對(duì)溶質(zhì)的清除，可以起到改善患者預(yù)后的作用，然而目前的臨床研究結(jié)論并未取得一致，其對(duì)維持性血液透析患者長期預(yù)后的影響尚存爭議[6-8]。HDF對(duì)血液透析患者腎性貧血的影響也在探討之中[3-4]。自20世紀(jì)80年代臨床應(yīng)用以來，多個(gè)研究發(fā)現(xiàn)HDF有助于提高患者對(duì)促紅細(xì)胞生成素的反應(yīng)性，減少促紅細(xì)胞生成素用量，提高血紅蛋白水平[1-2,9-10]；但也有觀察未能發(fā)現(xiàn)HDF可以起到改善腎性貧血的作用[3,4,11]。

表1 2組患者Hb、Hct、SF、TSAT變化比較

表2 2組患者SCr、Urea、β2-MG、CRP、Alb、Kt/V變化比較

表3 2組患者ERI值變化比較

本研究觀察顯示：與單純常規(guī)血液透析治療比較，聯(lián)合應(yīng)用on-line HDF和常規(guī)血液透析的方式提高了對(duì)患者體內(nèi)溶質(zhì)的清除、尤其是提高了對(duì)中大分子溶質(zhì)的清除，有利于患者機(jī)體微炎性狀態(tài)的減輕、營養(yǎng)狀態(tài)的改善和貧血的糾正。聯(lián)合其他學(xué)者的研究，分析HDF有助于改善腎性貧血的機(jī)制可能包括以下方面：(1)HDF增加了對(duì)溶質(zhì)的清除效果。由于使用了高通透性的濾器，并增大了對(duì)流方式清除溶質(zhì)的力度，HDF可以顯著提高溶質(zhì)的清除效果，尤其重要的是明顯增加了對(duì)中大分子溶質(zhì)的清除，也增加了對(duì)炎性因子或炎性介質(zhì)的清除[12-13]。(2)HDF減輕了機(jī)體微炎性狀態(tài)。一方面，對(duì)流傳質(zhì)方式增加了對(duì)炎性因子或炎性介質(zhì)的清除。另一方面，一些改良因素也減弱了對(duì)機(jī)體的炎性刺激，這些改良因素包括具有良好生物相容性的濾器和管路、超純透析液、透析液中毒素水平的進(jìn)一步降低、患者營養(yǎng)狀況的改善等[14]。隨著透析膜技術(shù)的改進(jìn)，普通透析器也大多采用了生物相容性好的合成膜，這也減少了普通透析治療對(duì)機(jī)體微炎性刺激；但由于其所用的透析器通透性較低，且以透析為主要的溶質(zhì)清除方式，對(duì)中大分子溶質(zhì)的清除效果較差。目前普遍認(rèn)為，尿毒癥血液透析患者的各種并發(fā)癥和不適癥狀主要與體內(nèi)中大分子毒素的蓄積有關(guān)，這也是HDF治療的優(yōu)勢所在。HDF提高了對(duì)溶質(zhì)的清除及改善了患者的微炎性狀態(tài)，從而降低了體內(nèi)抑制紅細(xì)胞生成的毒素水平、減少了紅細(xì)胞破壞、延長了紅細(xì)胞壽命、增加了機(jī)體對(duì)鐵劑的吸收利用和對(duì)EPO的反應(yīng)性，改善了血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，有利于腎性貧血的糾正[12-14]。

腎性貧血的病理機(jī)制是復(fù)雜的，涉及到多方面的因素。HDF改善透析患者預(yù)后和貧血的機(jī)制主要與其對(duì)中大分子溶質(zhì)的清除有關(guān)。部分研究未能發(fā)現(xiàn)HDF具有改善患者預(yù)后及腎性貧血的作用，其原因也是多方面的，部分原因可能與HDF的治療頻率和治療劑量有關(guān)。在溶質(zhì)清除方面，HDF作用的體現(xiàn)可能主要與體內(nèi)蓄積的中大分子毒素水平的持續(xù)下降有關(guān)，而不是主要決定于單次透析的溶質(zhì)清除率。以β2-MG為例，單次HDF可以使血清β2-MG水平下降30%～50%，但透析患者體內(nèi)β2-MG水平升高是一個(gè)長期積累的過程，維持性血液透析時(shí)間越長，血液中的β2-MG水平越高。即使接受HDF治療，許多患者血清β2-MG水平仍然高出正常值10倍或更高。如果不能將體內(nèi)血清β2-MG濃度降低至一定水平，HDF對(duì)透析患者預(yù)后和貧血影響可能很難被觀察到。國外研究顯示，在后稀釋方式的HDF治療中，當(dāng)濾過量達(dá)到20～23 L以上時(shí)，其對(duì)患者預(yù)后和貧血的改善作用才會(huì)明顯顯現(xiàn)[1,15-16]。筆者此前曾采用每2周行HDF治療1次的方案，臨床效果并不突出，將HDF治療的頻次和單次超濾量適當(dāng)增加后，其改善腎性貧血的效果開始顯現(xiàn)，且隨著治療時(shí)間延長、血清β2-MG水平持續(xù)下降，HDF改善貧血的作用愈加穩(wěn)定。本研究甚至觀察到了數(shù)例持續(xù)6個(gè)月甚至更長時(shí)間不需要促紅細(xì)胞生成素治療且血紅蛋白水平保持達(dá)標(biāo)的患者。這也說明，需給予患者較高的HDF單次治療劑量和治療頻率，并持續(xù)較長時(shí)間，使患者血清中大分子毒素水平降低到一定程度時(shí)，才可以觀察到明確治療效果。但目前并不清楚HDF治療的合適劑量和頻率。另一方面，雖然目前臨床研究多以β2-MG作為中大分子毒素的代表，但患者體內(nèi)尚存在多種其他中大分子物質(zhì)，這些物質(zhì)對(duì)機(jī)體的影響和作用各不相同，甚至是完全相反的。這也決定了HDF的臨床效果觀察和評(píng)價(jià)的復(fù)雜性，進(jìn)一步明確HDF對(duì)患者的影響尚需長期耐心細(xì)致的觀察。

綜上所述，聯(lián)合on-line HDF和HD治療可以增加血液透析患者中大分子的清除，改善營養(yǎng)狀態(tài)，減輕機(jī)體炎性狀態(tài)，有利于腎性貧血的糾正。HDF的效果與其治療劑量和頻率有關(guān)，但HDF治療的合適劑量和頻率尚需探討。

利益沖突：無

作者貢獻(xiàn)聲明

鄧英輝：設(shè)計(jì)研究方案，監(jiān)督并參與課題實(shí)施，文獻(xiàn)檢索，論文撰寫；李銀平：實(shí)施研究過程，收集整理資料和數(shù)據(jù)；吳雷云：數(shù)據(jù)分析；劉華：提出研究方向，設(shè)計(jì)研究方案，參與論文撰寫，論文終審