心房纖顫患者血漿TMAO、BNP及心房內徑變化的意義

曹文齋，殷明剛，葉秋棠，鐘德超

心房纖顫(atrial fibrillation，AF)是臨床最常見的持續性心律失常之一，是一直以來威脅人類健康的重大熱點問題。在我國其總患病率約1%[1]，隨著老齡化、高血壓、糖尿病、肥胖、心力衰竭等導致房顫的危險因素不斷增加，房顫的患病率也明顯增加，房顫通常可導致患者致殘、致死等嚴重后果[2]，并與心力衰竭密切相關。氧化三甲胺(trimethylamine oxide,TMAO)是由膽堿、甜菜堿、左旋肉堿等物質經過腸道菌群代謝生成，近年來研究表明TMAO是心血管疾病的危險因素，與多種心血管疾病的發生發展相關，同時參與血小板激活及血栓形成[3-5]。B型利鈉肽(type B natriuretic peptide，BNP)是衡量心功能的常用指標，心室肌細胞感知壓力負荷增加時，便分泌BNP并釋放入血[6]。關于TMAO、BNP、左心房內徑(left atrial diameter，LAD)與房顫的關系研究尚少，為此，本研究觀察了不同程度房顫患者血漿TMAO、BNP、LAD的變化，并探討三者與房顫病情的關系，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年6月—2018年10月自貢市第一人民醫院心內科收治的房顫患者160例為房顫組。房顫組患者均經心電圖或動態心電圖檢查確診，排除有惡性腫瘤、感染、自身免疫疾病、腹瀉、1個月內正在口服益生菌或益生元患者。其中男74例，女86例，年齡36～84(63.5±9.4)歲；陣發性房顫42例,持續性房顫54例,永久性房顫64例；合并高血壓80例,冠心病91例,心瓣膜病46例,慢性心力衰竭28例,糖尿病20例,腦卒中或短暫性腦缺血發作(TIA)22例。選取同期體檢的無房顫病史的健康者120例為健康對照組，男56例，女64例，年齡34～85(62.1±11.0)歲。2組間性別、年齡等比較差異無統計學意義(P均>0.05)。本研究經醫院倫理委員會審批，所有研究對象或家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 觀察指標與方法

1.2.1 血漿TMAO測定：所有患者于入院后次日、體檢者于體檢當天清晨，空腹8～12 h后采集肘靜脈血，加抗凝離心取血漿,采用高效液相色譜串聯質譜法測定TMAO水平。

1.2.2 血漿BNP測定：所有患者于入院后次日、體檢者于體檢當天清晨，空腹8～12 h后采集肘靜脈血,加抗凝離心取血漿，采用化學免疫發光法測定血漿BNP水平。

1.2.3 心功能和結構指標測定：采用美國飛利浦公司生產的Philips IE33彩色多譜勒超聲，經胸超聲使用S5-1探頭，頻率為2～5 MHz。患者左側臥位平靜呼吸，取胸骨旁左心室長軸切面，取從左心房后壁中部心內膜面到主動脈后壁后面的左心房前壁內膜面，測量心室收縮末期左心房內徑(LAD)。取胸骨旁左心室長軸切面二尖瓣腱索水平，測量舒張末期室間隔厚度(IVST)、左心室后壁厚度(LVPWT)及左心室舒張末期內徑(LVEDD)、左室收縮末期左心室內徑(LVESD)。取心尖四腔心及兩腔心切面，采用雙平面Simpson法計算左心室射血分數(LVEF)。連續評估5個心動周期，取平均值。

2 結 果

2.1 房顫組與健康對照組血漿TMAO、BNP水平比較 房顫組血漿TMAO、BNP水平高于健康對照組，差異有統計學意義(P均<0.01),見表1。

表1 2組研究對象血漿TMAO、BNP水平比較

2.2 房顫患者不同亞組血漿TMAO、BNP水平比較 血漿TMAO、BNP水平比較，永久性房顫亞組>持續性房顫亞組>陣發性房顫亞組,3亞組間差異有統計學意義(P<0.01)，見表2。

表2 房顫組不同亞組患者血漿TMAO、BNP水平比較

注：與陣發性房顫亞組比較，aP<0.05,bP<0.01;與持續性房顫亞組比較，cP<0.01

2.3 房顫組與健康對照組心功能和結構指標比較 房顫組LVEDD、LVESD、IVST、LVPWT、LVEF與健康對照組比較差異無統計學意義(P>0.05)，房顫組LAD大于健康對照組，差異有統計學意義(P<0.01)，見表3。

2.4 房顫患者不同亞組心功能和結構指標比較 3亞組間LVEDD、LVESD、IVST、LVPWT、LVEF比較差異無統計學意義(P>0.05)。永久性房顫亞組LAD>持續性房顫亞組>陣發性房顫亞組,3亞組間差異有統計學意義(P<0.05)，見表4。

2.5 血漿TMAO、BNP水平與LAD的相關性 經Pearson相關性分析后發現,血漿TMAO、BNP水平與LAD均呈正相關(r/P=0.658/0.003、0.679/0.001)。

3 討 論

房顫的機制并未完全明確，炎性介導的心房結構重構和電重構，可能是房顫維持和進展的重要因素[7]。左心房擴大與房顫互為因果，左心房擴大程度與房顫復發、血栓形成等密切相關，左心房內徑可能反映房顫的嚴重程度[8]。本研究發現LAD在房顫患者中增大，并隨房顫病情進展相應升高，與既往研究結果相似，均提示LAD可能是房顫發生和嚴重程度的危險因素之一[9]。對于房顫病情的評估，目前尚缺乏可靠的生化標志物，很多研究正在探索應用新的生化標志物，2016版歐洲房顫診療指南僅提及BNP/NT-proBNP可作為房顫的生化標志物[10]，但BNP/NT-proBNP僅在少數研究得以證實，部分研究存在相反結論。

TMAO是三甲胺在肝臟經過黃素單氧化酶3(flavine monoxygenase,FMO3)氧化后生成，主要受腸道菌群和飲食調控。流行病學研究顯示，TMAO水平與心血管事件和全因死亡增加相關，TMAO水平增高也與心力衰竭患者不良預后相關[11]。Svingen等[12]回顧性研究3 797例疑似穩定性心絞痛的患者，隨訪平均7～10年，顯示血漿TMAO水平升高與房顫發生風險增高相關。體外試驗研究顯示，TMAO可能通過上調促炎細胞因子，導致心房電失衡而促進房顫進展。動物試驗顯示，飲食相關的TMAO水平升高導致線粒體功能和核酸生成障礙，最終導致心肌細胞凋亡和心臟纖維化。Yu等[13]應用快速心房起搏制作的犬房顫模型中發現，TMAO通過激活NF-κB通路，提高心臟自主神經功能活性，增加心房電不穩定性，導致房顫維持和進展，認為TMAO可能是反映房顫病情程度的生化標志物之一。本研究結果顯示，房顫組TMAO高于健康對照組，且隨房顫病情加重，TMAO水平逐漸增高，提示TMAO升高可能與房顫病情進展相關。

BNP是心室肌細胞分泌的活性肽，其分泌與室壁張力相關，隨心室壓力和容量負荷增高而分泌釋放增加[14]。既往研究提示，BNP升高與術后房顫發生風險增加有關，同時BNP水平升高是預測房顫轉復后復發的獨立危險因素[15]。本研究中隨房顫負荷增加，血漿BNP水平逐漸增高，永久性房顫及持續性房顫患者血漿BNP水平高于陣發性房顫患者，且LAD明顯大于陣發性房顫患者，提示房顫所引起的BNP升高可能與心房超負荷、心房收縮功能障礙及心功能降低等因素有關。

結合本研究結果，認為房顫患者血漿TMAO、BNP水平、LAD高于健康人，并且與房顫的病情嚴重程度有關，對這3項指標進行監測，有助于對房顫患者病情進行評估及預后判斷。然而，本研究也存在局限性，因部分房顫本身診斷困難，不能完全排除健康對照組存在陣發性房顫患者的可能性，可能導致結果存在偏倚；而且，本研究為橫斷面觀察研究，缺乏長期隨訪，對TMAO、BNP等在房顫危險評估中的作用尚不能得出肯定結論，這些均需要進一步的研究予以證實。

表3 2組研究對象LAD、LVEDD、LVESD、IVST、LVPWT、LVEF比較

表4 房顫組不同亞組LAD、LVEDD、LVESD、IVST、LVPWT、LVEF比較

注：與陣發性房顫亞組比較，aP<0.05;與持續性房顫亞組比較，bP<0.05

利益沖突：無

作者貢獻聲明

曹文齋、鐘德超：設計研究方案、實施研究過程、論文撰寫；殷明剛：分析試驗數據、論文審核；葉秋棠：資料收集，進行統計學分析