臨床特征對酒精依賴復發的影響：前瞻性隊列研究

朱 冉，倪照軍，張 順，龐良俊，王傳升，鮑彥平，孫洪強△

[1．北京大學第六醫院，北京大學精神衛生研究所，國家衛生健康委員會精神衛生學重點實驗室(北京大學)，國家精神心理疾病臨床醫學研究中心(北京大學第六醫院)，北京 100191； 2．開灤精神衛生中心，河北唐山 063000； 3. 安徽省精神衛生防治中心，合肥 230022； 4. 新鄉醫學院第二附屬醫院，河南新鄉 453002； 5. 北京大學中國藥物依賴性研究所，北京 100191]

酒精依賴是一種慢性復發性腦病，高復發率是酒精依賴臨床治療中面臨的重大挑戰，因此預防復發十分必要[1]。既往研究指出酒精依賴治療后3個月的復發率為60%～70%，治療后1年復發率為80%～90%[2]。探索酒精依賴復發的影響因素是復發防治的前提，有助于降低酒精依賴復發風險[3]。酒精依賴復發受多種因素影響，包括人口學因素、生物因素及心理因素。酒精依賴的復發與年齡、性別、飲酒量、飲酒嚴重程度及戒斷次數等因素有關，年齡小、男性、飲酒量大、飲酒程度重的酒精依賴患者預后較差[4-5]，但是也有研究未發現人口學因素及飲酒因素與酒精依賴復發有關系[6]。酒精依賴反復戒斷，導致負性情緒等增加，患者更易于復發。臨床觀察到入院后戒斷癥狀越重的患者，出院后越容易復飲，但是目前尚未見戒斷癥狀嚴重程度對酒精依賴復發時間影響的報道。大量研究指出心里渴求與酒精依賴復發相關[7-9]，但也有研究指出心理渴求并不能可靠地預測復發[10]。Drummond[11]提出區分線索誘導心理渴求及戒斷期心理渴求的定義，認為戒斷期心理渴求屬于戒斷癥狀，而線索誘導提示患者具有得到藥物的可能性，存在心理期待，其引起的心理渴求與戒斷期心理渴求不同，線索誘導心理渴求可能比戒斷期心理渴求更能預測酒精依賴復發。因此本研究旨在探索人口學因素、飲酒因素及線索誘導與酒精戒斷期心理渴求對酒精依賴復發及對復發時間的影響，明確易復發人群，為臨床上針對性預防復發提供依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2017年8月至2018年8月在北京大學第六醫院、安徽省精神衛生防治中心、新鄉醫學院第二附屬醫院的物質依賴病房住院治療的酒精依賴患者為觀察對象，入組158例患者。本研究開始前獲得北京大學第六醫院倫理委員會審查批準，所有研究對象均簽署知情同意書。

入選標準：(1)漢族；(2)男性；(3)年齡18～60歲(包括18和60歲)；(4)符合美國精神病學協會發布的《精神疾病診斷與統計手冊》第4版(the Diagnostic and Statistical Manual Disorders-Fourth Edition, DSM-Ⅳ)酒精依賴的診斷標準；(5)戒斷時間為 14～30 d；(6)簡明精神狀態檢查量表(mini-mental state examination, MMSE)評分≥27；(7)臨床機構酒精依賴戒斷評估表(clinical institute withdrawal assessment of alcohol scale-advanced revised, CIWA-Ar)評分<7；(8)小學及以上文化程度。

排除標準：(1)患精神分裂癥、雙相情感障礙、抑郁發作、廣泛性焦慮障礙、驚恐障礙等符合DSM-Ⅳ 軸Ⅰ診斷的精神障礙(尼古丁依賴除外)；(2)嚴重軀體疾病。

1.2 研究工具

1.2.1自制調查表 使用自制調查表收集受試者的人口學資料及飲酒信息。一般資料調查表的內容包括：(1)一般人口學資料(性別、年齡、婚姻狀況、受教育年限、工作狀況、身高、體重、本人及家屬聯系方式等)；(2)飲酒信息，包括本次戒斷天數，首次飲酒年齡，酒精依賴發病年齡，酒精依賴時長，日均飲酒量(標準杯，1標準杯=10 g純酒精)，既往戒酒情況(最長戒斷時長、住院治療次數)等；(3)酒精使用障礙家族史；(4)軀體及精神疾病病史；(5)目前用藥情況。

1.2.2心理評估量表 簡明精神狀態檢查量表評估患者認知功能；臨床機構酒精依賴戒斷評估表評估戒斷癥狀嚴重程度；使用焦慮自評量表(self-rating anxiety scale, SAS)評估近一周焦慮情緒；使用抑郁自評量表(self-rating depression scale, SDS)評估近一周抑郁情緒；使用密歇根酒精依賴篩查量表(Michigan alcoholism screening test, MAST)評估患者酒精依賴嚴重程度，與飲酒有關問題的嚴重程度分別為無(0分)、低(1～4分)、輕(5～6分)、中度(7～25分)、較重(26～39分)、嚴重(40～53分)；飲酒促迫性量表(alcohol urge questionnaire, AUQ)評估受試者基線測試時渴望飲酒迫切程度；視覺模擬標尺(visual analogue scale，VAS)評估受試者當時的心理渴求程度。

1.3 研究流程

本研究采用前瞻性隊列研究方法，基線評估包括一般資料采集和心理量表評估，受試者完成基線評估后3個月進行電話隨訪。

1.3.1基線評估中一般資料的采集 篩查符合入組標準的酒精依賴患者后，使用自制調查表收集受試者的人口學資料及飲酒信息，使用SAS和SDS分別評估酒精依賴患者近一周的焦慮及抑郁情緒，使用MAST評估酒精依賴嚴重程度。

1.3.2基線評估中心理渴求的評估 受試者完成基線評估后進行心理渴求評估，首先使用VAS評估受試者戒斷期心理渴求程度，并使用AUQ評估戒斷期渴望飲酒迫切程度；隨后，囑咐受試者安靜狀態下想象回憶最長戒斷期后再次復飲時的飲酒場景，描述當時飲酒細節，該過程持續3 min，并使用VAS評估想象過程時的心理渴求程度。既往研究中指出想象之前再次復飲時場景或者應激情形，可以作為線索引起主觀心理渴求及線索誘導生理反應[12-14]。為了引起強烈心理渴求，本研究讓受試者回憶最長戒斷期時再次復飲場景，并描述當時一些細節。

1.3.3隨訪 受試者完成基線測查后的第3個月進行電話隨訪。隨訪內容包括是否復發，復發原因，首次飲酒距基線測查的時長。本研究將“復發”定義為在基線和隨訪之間任何時間飲用含有乙醇的飲料，“復發時間”定義為首次飲酒距離基線天數，由患者本人及家屬報告，如果患者本人自訴未復飲，需與家屬核實。

1.4 統計學分析

首次復發時間使用中位數及其95%CI描述，采用多因素Cox比例風險模型進行分析。單因素Cox比例風險模型分別納入年齡、受教育程度、婚姻狀況、酒精依賴時長、日均飲酒量(標準杯)、MAST評分、CIWA-Ar評分、SAS評分、SDS評分、AUQ評分。酒精戒斷期時由于戒斷應激反應，酒精依賴患者往往伴有強烈的心理渴求，因此本研究將單因素Cox回歸分析P<0.15的因素以及線索誘導心理渴求(R-CVAS)、戒斷期心理渴求(W-CVAS)、戒斷期飲酒促迫性(AUQ)與戒斷癥狀嚴重程度(CIWA-Ar)之間的兩兩交互作用納入多因素Cox比例風險模型進行進一步分析。檢驗水準α為0.05，雙側檢驗。

2 結果

2.1 社會人口學與臨床特征統計描述及單因素Cox分析結果

受試者完成3個月隨訪的共158例，有101例復發，復發時間的中位數60.00 d(95%CI48.510～71.490)， 3個月復發率 63.7%。單因素Cox回歸分析表明戒斷癥狀嚴重程度(OR=1.098，P=0.045)對酒精依賴復發具有預測作用，其余各項指標與酒精依賴復發差異無統計學意義(表1)。

表1 人口學資料和臨床特征Table 1 Demographic data and clinical characteristics

MMSE, mini-mental state examination; CIWA-Ar, clinical institute withdrawal assessment of alcohol scale- advanced revised; MAST, Michigan alcoholism screening test; SAS, self-rating anxiety scale; SDS, self-rating depression scale; AD, alcohol dependence.

2.2 心理渴求評分統計描述及單因素Cox分析

Cox單因素分析顯示，未復發和復發患者之間線索誘導心理渴求、戒斷期心理渴求VAS評分和飲酒促迫性量表(AUQ)評分的差異無統計學意義(P>0.05，表2)。

2.3 酒精依賴患者復發的影響因素

多因素Cox分析發現，未復發和復發患者之間年齡(P=0.03)及戒斷癥狀的嚴重程度(P=0.010)差異具有統計學意義，線索誘導心理渴求(R-CVAS)、戒斷期心理渴求(W-CVAS)、戒斷期飲酒促迫性(AUQ)與戒斷癥狀嚴重程度(CIWA-Ar)之間的兩兩交互作用差異無統計學意義(P>0.05，表3)。

R-CVAS, cue-induced craving on visual analog scale (VAS) by recalling； W-CVAS, withdrawal craving on VAS；AUQ, alcohol urge questionnaire.

CIWA-Ar, clinical institute withdrawal assessment-advanced revised; R-CVAS, cue-induced craving on VAS by recalling； W-CVAS, withdrawal craving on VAS；AUQ, alcohol urge questionnaire.

3 討論

本研究發現年齡大是酒精依賴的保護因素，年齡越大，酒精依賴復發的可能性越小，復發時間越晚，而酒精依賴戒斷癥狀的嚴重程度重是酒精依賴復發的危險因素，戒斷癥狀越重者，復發的可能性越大，復發時間越早,但是，未發現心理渴求與酒精依賴復發的關系。

本研究發現年齡和基線測查時戒斷反應與酒精依賴復發有關，這與以往研究一致[5,15]。年齡因素有統計學意義，不過OR值接近于1，年齡作為獨立因素的預測作用有限。既往研究指出隨著年齡增大，由于并發疾病等導致患者戒斷意愿增加，同時年齡大的酒精依賴患者，在面對酒精相關線索時不容易沖動，心理渴求程度下降[16]，并且年齡大者，治療效果較年輕者好，因此復發率降低[17]，這可能是年齡是酒精依賴復發的保護因素的原因。戒斷反應較重者，往往酒精依賴程度較重，戒斷早期強烈的心理渴求往往伴隨著較為強烈的焦慮抑郁等負性情緒，心理壓力較大，為了降低戒斷帶來的痛苦體驗，酒精依賴患者往往會復飲[18-19]，并且戒斷后再次復飲時會出現飲酒量增加的沖動行為。既往一項研究指出，未進行藥物治療且酒精戒斷癥狀較輕的患者，背側前扣帶回的激活程度較高，這些患者對飲酒相關的想法和沖動的控制力更強[20]。本研究戒斷癥狀越重的患者，其控制力越低，面對相關線索時，越容易沖動，并且線索引起的負性情緒越重，導致復飲行為。

本研究未發現線索誘導及戒斷狀態下的心理渴求與酒精依賴復發有關系。線索誘導可以引起主觀(例如心理渴求)、生理(例如心率變化)及行為(飲酒行為)變化[21]。研究認為線索誘導狀態下的心理渴求是一種愉悅性體驗，與獎賞環路有關，主要是腹側紋狀體的多巴胺受體起作用，而戒斷期心理渴求伴隨著戒斷反應更多的是一種厭惡性反應，較獎賞性心理渴求更為復雜，受多種因素影響[22]。既往研究指出真實環境線索誘導心理渴求及實驗室線索誘導心理渴求存在差異，實驗室線索誘導反應不能預測真實環境下線索誘導引起的反應[23]。本研究受試者處于住院治療期，通過回憶引起的心理渴求與真實環境下的心理渴求存在不同。住院時線索誘導的心理渴求對于酒精依賴復發可能不具有預測作用，這與部分研究結果一致[24-26]。同時線索誘導與酒精依賴復發的研究表明，線索誘導引起的生理變化可以預測酒精依賴復發，而線索誘導心理渴求無法預測酒精依賴復發[24]，這提示研究者未來研究中應該尋求更為精準客觀的方法評估心理渴求，心理渴求主觀評估方法可能因為治療、評估偏差及患者不能明確表述心理渴求程度等因素不能反映真實的心理渴求程度。既往研究也指出酒精依賴存在潛伏心理渴求現象，真實環境下心理渴求具有時間依賴性，呈現倒U型曲線，這也提示真實環境下心理渴求與戒斷期及住院時線索誘導心理渴求存在不同[27]。另外，關于心理渴求與酒精依賴復發的不同研究中，關于結局的定義不同，這也可能是本研究未發現心理渴求與復發之間關系的原因。

受教育程度低、男性、戒斷次數多、飲酒頻率高及飲酒量大，患者治療后復發風險高[4，15]，戒斷應激引起的焦慮及抑郁情緒也增加復發的風險[28]。本研究未發現受教育程度、婚姻狀況、酒精依賴時長、每日飲酒量、酒精依賴嚴重程度、基線時自評焦慮狀態以及抑郁狀態對酒精依賴復發產生影響，可能與本研究受試均為男性，病情相對較重，同時入組時排除焦慮障礙及抑郁障礙等有關。

本研究尚存在一定局限性：(1)線索誘導是通過回憶既往最長戒斷期之后再次復發環境下心理渴求VAS評分，此次心理渴求可能是最強烈的，住院患者評估也較為真實，但存在回憶偏移情況，同時線索誘導心理渴求存在個體差異；(2)VAS對于評估心理渴求具有簡單直觀，易于理解的優勢，但是主觀性較強，可能存在主觀回避行為；(3)本研究出于安全性問題，通過回憶評估既往戒斷之后初次復飲時心理渴求及焦慮抑郁情緒，無法觀察相關生理反應，如唾液變化、心率變異率及皮膚電阻變化；(4)患者均為男性且均住院治療，有戒酒意愿同時一般入院治療者酒精依賴情況較為嚴重，所以不能代表所有酒精依賴患者；(5)本試驗通過招募獲得受試者，存在招募者偏倚。

綜上所述，本研究發現年齡及戒斷癥狀嚴重程度與酒精依賴復發相關，可以明確年齡小及戒斷癥狀較重的患者復發的可能性大，復發時間較早，因此在完成治療后應該針對該易復發人群進行及時干預，減少復發。同時心理渴求作為酒精依賴的主要特點，尋求相關更為準確客觀的評估方法，提高心理渴求對于復發預測作用的效度，是心理渴求相關研究的方向[21]。研究復發的影響因素有助于明確酒精依賴患者中易復發人群，避免患者反復戒酒失敗進而失去自我效能的痛苦體驗，對于酒精依賴的康復計劃十分有意義。