腹膜透析患者營養(yǎng)不良-炎癥-心血管疾病與認(rèn)知功能惡化的關(guān)系

段麗萍，鄭朝霞，張宇慧，董 捷 △

(1. 邯鄲市中心醫(yī)院腎內(nèi)一科，河北邯鄲 056001； 2. 北京大學(xué)第一醫(yī)院腎內(nèi)科，北京大學(xué)腎臟病研究所，衛(wèi)生部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，教育部慢性腎臟病防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100034)

腹膜透析是終末期腎病患者腎替代有效的居家治療方式，其自我管理、自我監(jiān)督很大程度上依賴于患者正常的認(rèn)知功能，然而，認(rèn)知障礙(cognitive impairment, CI)在終末期腎病患者中的發(fā)生率為27.0%～67.6%[1～4]。本課題組既往多中心研究也發(fā)現(xiàn)，腹膜透析患者總認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率是28.4%[5]，且其認(rèn)知功能障礙直接預(yù)測(cè)其高死亡率[1]和技術(shù)失敗[6-7]。識(shí)別導(dǎo)致透析患者認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素，并對(duì)其進(jìn)行積極干預(yù)是亟待解決的問題。

慢性腎病患者CI的危險(xiǎn)因素很多， 包括一般人口特征(老齡、性別、社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位和教育水平)、傳統(tǒng)因素(高血壓、糖尿病、心血管危險(xiǎn)因素[8]等)、非傳統(tǒng)因素(甲狀旁腺功能亢進(jìn)、貧血、炎癥[9]、營養(yǎng)不良[10]等)，以及尿毒癥或透析相關(guān)因素[11-12]等。對(duì)于腹膜透析人群，本課題組前期的研究已經(jīng)證明[13]，營養(yǎng)不良-炎癥狀態(tài)-心血管疾病(動(dòng)脈硬化)(malnutrition-inflammation-atherosclerosis，MIA)綜合征中存在較多因素的患者認(rèn)知功能障礙更嚴(yán)重。進(jìn)一步假設(shè)，隨著腹膜透析時(shí)間的延長，MIA綜合征存在較多因素者將導(dǎo)致其認(rèn)知功能更傾向于惡化，但是目前在透析患者中尚未見相關(guān)報(bào)道。因此，本研究旨在通過5個(gè)腹膜透析中心患者的前瞻性縱向隊(duì)列數(shù)據(jù)，基線時(shí)記錄是否有MIA綜合征，分別于基線和2年后調(diào)查患者總體和特定認(rèn)知功能，探討MIA綜合征一個(gè)或更多因素和認(rèn)知功能惡化的關(guān)系，力圖幫助臨床醫(yī)生識(shí)別導(dǎo)致認(rèn)知功能惡化的高危因素，以采取積極干預(yù)措施，從而提高患者生活質(zhì)量和改善預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 研究設(shè)計(jì)和研究對(duì)象

這是一項(xiàng)多中心前瞻性隊(duì)列研究，實(shí)施于北京大學(xué)第一醫(yī)院、北京大學(xué)深圳醫(yī)院、安徽醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院、哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院和邯鄲市中心醫(yī)院5家醫(yī)院的腹膜透析(腹透)中心，每家中心的資料收集都有嚴(yán)格的質(zhì)量控制。收集的基線數(shù)據(jù)包括人口學(xué)特征、合并癥、生化指標(biāo)，以及認(rèn)知、抑郁的評(píng)估。2年后，對(duì)入選患者中維持腹膜透析者，再次評(píng)估了生化指標(biāo)、認(rèn)知功能及抑郁水平，研究MIA各組2年后與基線比較的認(rèn)知變化及其相關(guān)影響因素。

研究入選2013年3—11月在腹膜透析中心治療的患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥18周歲；(2)接受腹膜透析時(shí)間≥3個(gè)月，臨床穩(wěn)定；(3)同意參加本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：研究前1個(gè)月內(nèi)發(fā)現(xiàn)有感染、急性心血管事件、活動(dòng)性肝炎、癌癥、手術(shù)或外傷，其他阻礙研究條件[如嚴(yán)重的視力喪失，語言不通、文盲、精神疾病(既往存在癡呆或意識(shí)混亂和任何精神障礙)、上肢殘疾等]。所有入選患者接受傳統(tǒng)的葡萄糖基乳酸緩沖PD溶液(廣州百特醫(yī)療用品,中國)進(jìn)行腹膜透析治療。

本研究開始前已經(jīng)北京大學(xué)第一醫(yī)院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)(文件批號(hào)2013[587])， 北京大學(xué)深圳醫(yī)院、安徽醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院、哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院和邯鄲中心醫(yī)院倫理委員會(huì)認(rèn)可后實(shí)施。所有入選者均簽署了知情同意書。

1.2 臨床特征

記錄患者一般情況(如性別、年齡、透析齡、受教育水平、原發(fā)腎臟病、糖尿病史、抑郁指數(shù)等)，心血管疾病史，如果存在下列情況之一則被記錄：心絞痛、心肌梗死、Ⅲ/Ⅳ級(jí)充血性心臟衰竭、短暫性腦缺血發(fā)作或腦血管意外，以及外周動(dòng)脈疾病[14]。

1.3 認(rèn)知功能及抑郁狀態(tài)評(píng)估

對(duì)認(rèn)知功能的評(píng)估由經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)的專業(yè)的腹膜透析醫(yī)生和護(hù)士在單獨(dú)的房間，由醫(yī)務(wù)人員和病人一對(duì)一進(jìn)行。采用修正的簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表(the modified mini-mental state examination, 3MS)[15]評(píng)估患者總體認(rèn)知功能。根據(jù)以往對(duì)認(rèn)知功能的觀察性研究[4,16-17]，總體認(rèn)知障礙定義為3MS小于80分。由于受教育程度對(duì)3MS的平均得分影響很大，因此對(duì)高中以下的患者以3MS分<75分為界點(diǎn)，高中以上教育水平患者以3MS<80分為界點(diǎn)。

特定認(rèn)知功能測(cè)定包括執(zhí)行功能(連線試驗(yàn)A和B)、即時(shí)記憶、延遲記憶、視覺空間能力和語言能力，其中執(zhí)行功能以連線A和B來反映，執(zhí)行功能障礙定義為連線A得分超過75 s，連線B超過180 s。采用重復(fù)性成套神經(jīng)心理狀態(tài)測(cè)驗(yàn)(repeatable battery for the assessment of neuropsychological status, RBANS)分別評(píng)估即時(shí)記憶(學(xué)習(xí)和故事記憶列表)、延遲記憶(列表記憶、列表識(shí)別、故事回憶、圖形回憶)、視覺空間能力(圖形復(fù)制)和語言能力(圖片命名和語義流暢性)[18]。RBANS測(cè)試的信度和效度已經(jīng)在上海和北京居民中證實(shí)[19-20]。所有RBANS分試驗(yàn)的原始數(shù)值轉(zhuǎn)化為年齡標(biāo)準(zhǔn)化的T值。T值小于我國正常人群(均數(shù)-標(biāo)準(zhǔn)差)確定為認(rèn)知功能受損[21]。

抑郁狀態(tài)評(píng)估使用Zung[22]的自我評(píng)估抑郁量表(self-rating depression scale, SDS)，該量表已在一般中國人口中驗(yàn)證并用于各種心理疾病。

1.4 記錄生化指標(biāo)

受試者隔夜空腹，同時(shí)繼續(xù)腹膜透析治療，抽取靜脈血進(jìn)行常規(guī)和生化指標(biāo)測(cè)量。生化數(shù)據(jù)包括血清白蛋白、鈣、鈉、甘油三酯、總膽固醇、超敏C-反應(yīng)蛋白(high-sensitive C-reactive protein, hs-CRP)和血紅蛋白，計(jì)算3個(gè)月內(nèi)測(cè)量的均值。生化指標(biāo)測(cè)量使用自動(dòng)日立化學(xué)分析儀完成。留取就診前24 h尿液和透析液，記錄總量，并測(cè)定血、尿和透析液的尿素氮和肌酐，計(jì)算總尿素清除指數(shù)、總肌酐清除率和殘余腎功能。

1.5 分組

首先判斷患者是否血清白蛋白≤35 g/L，hs-CRP≥3 mg/L，以及是否有心血管疾病，然后將患者分為3組，即3個(gè)因素均無者，記為 MIA0組；3個(gè)因素中具備任何1種者，記為MIA1組；3個(gè)因素中具備任意2種或2種以上者，記為MIA2組。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，連續(xù)性變量用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，非正態(tài)資料用中位數(shù)及四分位數(shù)間距表示，分類變量用百分比表示。采用卡方檢驗(yàn)、單因素方差分析、Kruskal-WallisH檢驗(yàn)比較基線及2年后3組一般資料、生化指標(biāo)，以及總體和特異的認(rèn)知功能評(píng)價(jià)結(jié)果。進(jìn)一步的組間多重兩兩比較采用卡方檢驗(yàn)、t檢驗(yàn)、Kruskal-Wallis 單因素ANOVA檢驗(yàn)(k個(gè)樣本)， Bonferroni方法調(diào)整顯著性值。將MIA0設(shè)為對(duì)照組，MIA1及MIA2兩組設(shè)為啞變量引入多元線性回歸模型，分析總體和特定的認(rèn)知功能惡化的風(fēng)險(xiǎn)因素。P<0.05認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況

667例患者符合研究條件，493例(73.9%)簽署了知情同意書。在493例患者中，458例(92.9%)完成了基線及隨訪認(rèn)知功能測(cè)試,其中18例患者因數(shù)據(jù)不完整而被剔除，剩余440例患者平均年齡52.1歲，透析齡25.2月，BMI 22.9 kg/m2，血紅蛋白104.9 g/L，血漿白蛋白36.1 g/L；440例患者中男性232例(52.7%)， 高中及以上學(xué)歷占52.2%，其中慢性腎小球腎炎為193例(43.9%),糖尿病腎病92例(20.9%)，高血壓腎損害64例(14.5%)。

155例患者在隨訪期間因不同原因被剔除(圖1)， 285例患者復(fù)測(cè)了認(rèn)知功能。剔除與保留的患者在總體及特定認(rèn)知功能參數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在剔除患者中糖尿病及hs-CRP比例明顯較高，其余人口學(xué)及生化指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 MIA0、MIA1和MIA2組患者一般資料和臨床指標(biāo)的比較(表1)

本組患者中血清白蛋白≤35g/L者156例(35.5%)， hs-CRP≥3 mg/L者213例(48.4%)，心血管疾病者94例(21.4%)。無MIA因素(MIA0)者141例(32.0%)， 只有一種MIA因素(MIA1)者153例(34.8%)， 至少兩種MIA因素(MIA2)者146例(33.2%)。

3組之間性別、PD時(shí)間、BMI、血清膽固醇、甘油三酯、血鈉、總尿素清除指數(shù)和總肌酐清除率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。經(jīng)Bonferroni法校正，MIA2和MIA1組比MIA0組患者年齡更大，教育水平更低，抑郁指數(shù)更高，心血管疾病比例更高，收縮壓更高，血清hs-CRP更高，血清白蛋白更低(P均<0.05)，而且MIA2比MIA0組血鈣、血色素更低，殘余腎功能更差(P均<0.05)。糖尿病比例雖然在3組間有顯著性差異(P=0.037)， 但是兩兩比較(P均>0.05)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 MIA0、MIA1和MIA2組患者基線認(rèn)知功能的比較

440例腹膜透析患者CI發(fā)生率 20.0%，在MIA0，MIA1和MIA2組分別為12例(8.5%)、27例(17.6%)、49例(33.6%)， 3組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。經(jīng)Bonferroni方法校正，CI發(fā)生率MIA2組較MIA0及MIA1組有顯著增加(P均<0.05)。隨MIA因素增加，3MS得分明顯下降(P均<0.05)， 連線試驗(yàn)A所需時(shí)間顯著延長(P均<0.05)。連線試驗(yàn)B所需時(shí)間MIA2組較MIA0組顯著增加(P<0.05)。即時(shí)記憶、延遲記憶、語言能力方面MIA2組與MIA0及MIA1組相比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)， 視覺空間能力僅在MIA2組與MIA0組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表2)。

2.4 MIA0、MIA1和MIA2組患者認(rèn)知功能變化的比較

隨訪2年后， 285例腹膜透析患者CI發(fā)生率升高為24.7%，比較3組間認(rèn)知水平變化的程度(第2次與第1次認(rèn)知測(cè)定的差值，除連線試驗(yàn)外分?jǐn)?shù)正值表示認(rèn)知功能好轉(zhuǎn))，MIA2、MIA1組與MIA0組比較，3MS得分明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.006)，經(jīng)Bonferroni方法校正，MIA2及MIA1組較MIA0組有顯著下降(P<0.01,P<0.05)，而在連線試驗(yàn)、即時(shí)記憶、延遲記憶、視覺空間能力和語言能力方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表3)。

圖1 腹膜透析患者營養(yǎng)不良-炎癥-心血管疾病與認(rèn)知功能惡化的研究流程Figure 1 Flow chart of the study on the association of malnutrition-inflammation-cardiovascular disease with cognitive deterioration in peritoneal dialysis patients

以2年后總體和特定認(rèn)知功能得分差值為因變量，以年齡、性別、教育水平、體重指數(shù)、抑郁分?jǐn)?shù)、糖尿病、血鈉和MIA(MIA0為對(duì)照,MIA1,MIA2為啞變量)為自變量，每一項(xiàng)認(rèn)知領(lǐng)域的分析都以其相應(yīng)的基線參數(shù)進(jìn)行校正，以多元線性回歸分析影響認(rèn)知功能惡化的因素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，除年齡、教育水平、糖尿病、抑郁等危險(xiǎn)因素外，MIA(有1項(xiàng)因素)獨(dú)立預(yù)測(cè)整體認(rèn)知水平的下降(P=0.022，表4)，而存在MIA(有2至3項(xiàng)因素)不僅是整體認(rèn)知水平惡化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.001)， 而且是延遲記憶、視覺功能及語言能力惡化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P=0.002，P=0.007，P=0.004，表4)。

3 討論

本研究是前瞻性的在罹患MIA綜合征的腹膜透析患者中調(diào)查認(rèn)知功能惡化并探討其惡化危險(xiǎn)因素的多中心縱向隊(duì)列研究，基線數(shù)據(jù)表明，只要存在MIA一種因素，CI發(fā)生率就明顯升高，3MS得分及執(zhí)行功能就明顯下降，并存MIA兩因素及以上時(shí),即時(shí)記憶、延遲記憶、視覺空間能力、語言能力方面也會(huì)有明顯下降。在2年的隨訪中發(fā)現(xiàn)，440例腹膜透析患者CI發(fā)生率從20.0%上升到24.7%，只要存在MIA中1至3項(xiàng)因素，總體認(rèn)知功能就較基線明顯惡化。經(jīng)過多因素分析，校正了年齡、性別、 教育水平、抑郁指數(shù)、BMI、糖尿病、血鈉水平后，MIA(≥1項(xiàng)因素)仍是3MS惡化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而MIA(≥2項(xiàng)因素)不僅是3MS，而且是延遲記憶、語言及視覺功能惡化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

表1 腹膜透析患者一般臨床指標(biāo)在MIA各組基線的比較(n=440)Table 1 Comparisons of clinical characteristics of MIA0, MIA1 and MIA2 group at baseline (n=440)

MIA, malnutrition-inflammation-atherosclerosis; PD, peritoneal dialysis; DM, diabetes mellitus; CVD, cardiovascular disease; BMI, body mass index; hs-CRP, high-sensitivity C-reactive protein; RRF, residual renal function; kt/V, urea clearance per week; CCR, creatinine clearance per week; M, media; Q1, first quartile; Q3, third quartile. Statistically significant adjusted by Bonferroni method, *P<0.05, MIA0 groupvs. MIA1 group； #P<0.05， MIA1 groupvs. MIA2 group； △P<0.05， MIA0 groupvs. MIA2 group.

表2 腹膜透析患者M(jìn)IA各組基線整體及特異認(rèn)知功能參數(shù)的比較(n=440)Table 2 Comparisons of cognitive function parameters of MIA0,MIA1 and MIA2 group at baseline(n=440)

MIA, malnutrition-inflammation-atherosclerosis; 3MS, the modified mini-mental state examination;M, media; Q1, first quartile; Q3, third quartile; CI, cognitive impairment. Statistically significant adjusted by Bonferroni method, *P<0.05,MIA0 groupvs. MIA1 group； #P<0.05， MIA1 groupvs. MIA2 group； △P<0.05， MIA0 groupvs. MIA2 group.

表3 腹膜透析患者隨訪2年后整體及特異認(rèn)知參數(shù)變化差值在MIA各組的比較(n=285)Table 3 Comparisons of difference values of global and specific cognitive function parameters between MIA0, MIA1,and MIA2 group from baseline to follow-up (n=285)

3MS, the modified mini-mental state examination; M, media; Q1,first quartile; Q3， third quartile difference values (the values of follow-up minus that of baseline). Statistically significant adjusted by Bonferroni method, *P<0.05, MIA1 groupvs. MIA0 group; △P<0.01, MIA2 groupvs. MIA0 group.

本研究還發(fā)現(xiàn)，無MIA因素存在的腹膜透析患者在2年的隨訪中總體CI發(fā)生率、總體及特定認(rèn)知功能均未見惡化，推測(cè)可能與腹膜透析團(tuán)隊(duì)的綜合管理(腹膜透析相關(guān)感染的預(yù)防、容量控制、透析充分性的保證和營養(yǎng)管理等)有關(guān)。當(dāng)然，這需要進(jìn)一步的干預(yù)研究來證實(shí)。對(duì)存在MIA中1～3項(xiàng)因素的腹膜透析患者，在臨床隨訪中要盡量逆轉(zhuǎn)MIA因素，包括急慢性感染的防治、心血管疾病診治和良好的營養(yǎng)管理措施，并在培訓(xùn)、教育、臨床隨訪中關(guān)注總體認(rèn)知及延遲記憶、視覺、語言功能的變化，建立多學(xué)科醫(yī)生團(tuán)隊(duì)，獲取更好的社會(huì)及家庭支持，給予積極的綜合措施干預(yù)，以獲得最大的治療效益。

目前，研究MIA綜合征與CI的報(bào)道較少見，大多是研究其中一種因素與CI的關(guān)系[8-10]，且多是橫斷面研究。MIA綜合征與CI的關(guān)系目前尚未完全清楚，但是，比較明確的是，在CKD患者，尤其是透析患者中炎癥狀態(tài)普遍存在，而炎癥正是MIA綜合征的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，是引起營養(yǎng)不良和動(dòng)脈粥樣硬化的重要因素。已有的研究認(rèn)為，炎癥急性期反應(yīng)標(biāo)志物，如CRP、脂蛋白a和纖維蛋白原水平的提高[23-25]，都有直接致動(dòng)脈粥樣硬化或栓塞形成的可能。因此，推測(cè)由炎癥介導(dǎo)的血管神經(jīng)損傷可能是MIA綜合征患者認(rèn)知功能惡化的根本原因。同時(shí)，本課題組前期的研究表明[26]，即使在無腦卒中病史的腹膜透析患者，腦部影像學(xué)異常較嚴(yán)重，腦白質(zhì)高信號(hào)和腦萎縮提示總體認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)，并且獨(dú)立于心血管疾病及其風(fēng)險(xiǎn)因素。因此，慢性炎癥可能是MIA綜合征與認(rèn)知功能惡化關(guān)系中的重要環(huán)節(jié)。

本研究的優(yōu)點(diǎn)是：(1)通過前瞻性、多中心縱向隊(duì)列研究，分析合并MIA綜合征腹膜透析患者認(rèn)知功能的惡化;(2)揭示合并MIA中1～3項(xiàng)因素的患者是隨訪2年后總體認(rèn)知惡化的高危人群，補(bǔ)充了既往文獻(xiàn)中對(duì)MIA和認(rèn)知功能惡化關(guān)聯(lián)性研究方面的不足；(3)本研究采用的認(rèn)知組套包含了全面的認(rèn)知領(lǐng)域。

本研究也存在不足，首先，來自5家腹膜透析中心的樣本量還有待進(jìn)一步增加，隨訪期需進(jìn)一步延長；其次，超過36%的參與者完成了基線評(píng)估但被排除在第二次評(píng)估外，退出研究的往往是病情較重的基線患者，這可能導(dǎo)致對(duì)認(rèn)知能力減退的低估，因此，選擇偏倚是不可避免的。

終上所述，存在MIA綜合征1～3項(xiàng)因素的腹膜透析患者，其總認(rèn)知功能障礙明顯加重，而且MIA中存在1項(xiàng)因素，是總體認(rèn)知水平惡化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并存MIA兩項(xiàng)因素及以上者，也是延遲記憶、視覺功能及語言能力惡化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，在腹膜透析群體的長程管理中，需要提高對(duì)認(rèn)知功能惡化的重視，尤其要加強(qiáng)對(duì)合并MIA因素的患者整體及特定認(rèn)知障礙的識(shí)別，及時(shí)給予診斷、管理和治療干預(yù)，以期提高患者生活質(zhì)量，改善患者長期預(yù)后。MIA綜合征和認(rèn)知功能惡化的確切關(guān)系尚待更多的機(jī)制研究來證實(shí)。