光敏性強直陣攣發作：局灶性及全面性發作的統一體

盧嬌楊，薛 姣，龔 潘，楊海坡，楊志仙

(北京大學第一醫院兒科，北京 100034)

光敏性(photosensitivity)是指由日常生活中的視覺刺激或間斷閃光刺激(intermittent photic stimulation，IPS)誘發的異常臨床表現和/或腦電圖(electroencephalography，EEG)癲癇樣放電。環境光刺激因素多種多樣，如電視、電腦及手機屏幕等電子閃光和變化的刺眼陽光等。IPS是EEG監測時一種常用的誘發試驗，有助于發現癲癇患者的光敏性。IPS誘發EEG癲癇樣放電不伴臨床癥狀時稱為光陣發性反應(photoparoxysmal response，PPR)，同時伴臨床癥狀時稱為光驚厥反應(photoconvulsive response，PCR)。IPS誘發的癲癇發作以全面性發作多見，常見類型包括全面強直陣攣發作(generalized tonic-clonic seizures，GTCS)、肌陣攣發作及失神發作，局灶性發作如單純局灶性發作和局灶繼發全面強直陣攣發作(partial secondarily generalized tonic-clonic seizures，PGTCS)相對少見[1-2]。

然而，臨床實踐中發現，許多IPS誘發的強直陣攣發作(tonic-clonic seizures，TCS)在EEG上有明確的枕區起始特征，并可能伴臨床上局灶性的癥狀，基于此，本研究對北京大學第一醫院兒科腦電圖病房15例IPS時誘發出TCS的病例進行回顧性分析，以探討TCS具體是GTCS還是PGTCS,并分析兩種發作類型之間可能的關系。

1 資料與方法

1.1 資料收集

回顧性選取2010年3月至2018年10月期間在北京大學第一醫院兒科腦電圖病房監測的 58 134份視頻腦電圖(video electroencephalogra-phic，VEEG)記錄，共篩選出IPS誘發了PPR和/或PCR的記錄1 283份，再從中進一步選取出符合標準的15例進行研究，納入標準如下：(1)EEG：監測到IPS誘發的TCS，包括GTCS及PGTCS，如同時監測到誘發的其他發作類型一并記錄下來。(2)臨床診斷：根據臨床特征診斷為特發性(遺傳性)癲癇，神經系統查體、各種生化及代謝病篩查正常，影像學檢查正常，起病前后智力運動發育正常。

1.2 頭皮VEEG數據的收集

采用日本光電EEG-1200系統儀器進行4 h監測，包括清醒-睡眠-覺醒的完整過程。根據國際 10-20系統安置電極，并同時進行心電圖、三角肌和股四頭肌等多導肌電圖監測,所有患兒均進行了IPS誘發試驗、睜閉眼試驗和過度換氣誘發試驗。根據國際標準結合實際情況，IPS采用直徑10 cm的圓形閃光燈在昏暗的環境中進行，閃光燈距離患兒鼻根處30 cm,依次包括睜眼、閉眼、合眼3組眼狀態，每組眼狀態均按照1、2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、60、50、30、25 Hz的順序進行完整頻段的閃光。每個頻率閃光10 s，間歇10 s后繼續下一頻率。原則上當IPS誘發出廣泛性放電或癲癇發作時應即刻停止閃光，后續閃光頻段及不同眼狀態閃光均停止。所有EEG由至少兩位有經驗的神經電生理醫師進行評估。

2 結果

2.1 一般特征

15例中男4例，女11例。癲癇起病年齡1～13歲，中位年齡7歲。4例起病至監測VEEG時均未使用抗癲癇藥，11例在監測時使用1～2種抗癲癇藥不等。2例有熱性驚厥史，4例有癲癇家族史，2例有熱性驚厥家族史(表1)。

表1 15例患兒的一般臨床特征Table 1 General characteristics of 15 patients in our study

F，female；M，male；y，year；m，month；EEG, electroencephalographic; AEDs，antiepileptic drugs；FS，febrile seizures；LEV， levetiracetam；VPA， valproic acid；NZP， nitrazepam；LTG， lamotrigine；PB， phenobarbital；CBZ，carbamazepine；CZP，clonazepam； TPM， topiramate； EP，epilepsy; +, positive; -, negative.

2.2 臨床特征

根據病史中家長描述或患兒自述，總結發作類型如下(表2)：15例中3例(例1、例10、例14)考慮為PGTCS，分別表現為頭部或眼睛向一側偏轉或偏斜，不伴意識喪失，有時伴口角歪斜，隨后四肢抽搐伴意識喪失，例14除PGTCS外還有過單純局灶性發作；15例中12例考慮為GTCS，表現為四肢發硬后節律性抽動伴意識喪失，其中例2和例12病史中還有眼瞼抽動，考慮為眼瞼肌陣攣發作，例9病史中身體或肢體快速抽動一下考慮為肌陣攣發作。15例的發作頻率各不相同，總體GTCS、PGTCS和局灶性發作次數較少，病程中僅發作過2～3次，或一到兩年發作1次，最多者10個月中發作過7次，眼瞼肌陣攣發作和肌陣攣發作較頻繁，每天數次至數十次。

2.3 VEEG特征

15例VEEG監測時年齡2.5～16.0歲，中位年齡11歲(表1)，所有患兒EEG背景均正常。發作間期放電情況：11例以廣泛性放電為主，其中4例共存后頭部放電，2例共存Rolandic區放電，5例僅有廣泛性放電；2例僅有限局性放電，其中1例限局在Rolandic區、1例限局在后頭部；2例未監測到間期放電。PPR結果：13例監測到PPR，均誘發了廣泛性放電，其中6例共存后頭部放電；2例在有限的閃光頻段內未監測到PPR(因睜眼IPS較低頻段時直接誘發了發作，即刻停止了后續頻段的閃光)。

15例均誘發了PCR，13例為睜眼狀態IPS誘發發作，誘發發作的閃光頻段范圍為6～30 Hz，1例閉眼16 Hz 時誘發，1例合眼20 Hz 時誘發發作。PCR發作類型包括：1例GTCS，11例PGTCS，3例不確定是GTCS還是PGTCS。例1為IPS先誘發出肌陣攣發作，之后緊隨GTCS，臨床表現為四肢間斷快速抖動數下后四肢伸展強直后節律性抽動，發作期EEG為廣泛性棘慢波陣發數秒后廣泛性電壓下降，繼而廣泛性棘波節律混合大量肌電偽差伴慢波逐漸插入(圖1)；15例中3例(例3、例4、例9)PCR難以確定是GTCS還是PGTCS，臨床上均先表現為凝視或眼睛略偏斜，其中例4隨后伴有右上肢明顯抽搐數下后全身強直到逐漸陣攣，例9隨后伴雙側眼瞼節律性抽搐，而后四肢僵硬和節律性抽動。例9發作期EEG起始為雙側后頭部快波活動，沒有明顯側別差異，逐漸擴散到臨近導聯并迅速泛化(圖2)；例3和例4發作期EEG為無側別的后頭部突出的廣泛性尖波節律陣發伴演變。誘發出PGTCS的11例中，發作期EEG均為明確的一側枕區(左枕10例、右枕1例)起始快波節律性發放，波幅漸高、頻率漸慢，并逐漸插入慢波擴散至各個導聯，臨床表現為在有意識狀態下強迫性頭部及雙眼向一側偏轉及偏斜(右側10例、左側1例)，隨后繼發全身僵硬抽搐及意識喪失(圖3)，11例中5例為IPS首先誘發出肌陣攣發作之后緊隨PGTCS。

圖1 例1，閉眼間斷閃光刺激16 Hz誘發出全面強直陣攣發作，在其之前是一系列肌陣攣發作，臨床表現為四肢快速抖動數下后四肢伸展強直后節律性抽動；發作期腦電圖為廣泛性棘慢波陣發數秒后廣泛性電壓下降，繼而廣泛性棘波節律混合大量肌電偽差伴慢波逐漸插入(平均導聯)Figure 1 Case 1, GTCS was evoked by eye closed IPS at 16 Hz, which was preceded by a series of myoclonic seizures. The patient presented as several rapid limbs dithering followed by limbs rigidity and then rhythmic clonus. The ictal EEG showed generalized spike and slow waves discharging for several seconds, and then generalized voltage attenuation, followed by generalized spike waves rhythm combined with a large number of muscle artifacts and then slow waves intrusion gradually (average montage)

圖2 例9，由睜眼間斷閃光刺激 6 Hz誘發發作，臨床表現為雙眼凝視→眼瞼節律性抽搐而后四肢僵硬和節律性抽動；發作期腦電圖為雙側后頭部(圖中箭頭所指處)快波活動起始，雙側沒有明顯差異，逐漸擴散到臨近導聯并迅速泛化(平均導聯)Figure 2 Case 9, seizures evoked by eye opened IPS at 6 Hz. The patient presented as binocular gaze→eyelids rhythmic twitching followed by limbs rigidity and rhythmic twitching. The ictal EEG started from rhythmic fast activities in bilateral posterior, without significant difference between the two sides, and then gradually evolved to adjacent areas and rapidly generalized (average montage)

3 討論

隨著現代電子視頻技術的發展和普及，社會環境中可誘發癲癇光敏性的因素急劇增多，導致暴露機會增大。兒童光敏性發生率在1%～10%[3]。本研究從監測8年余的VEEG中篩選出約2%存在IPS誘發PPR和/或PCR現象，印證了兒童癲癇中光敏性占一定比例。研究報道女性和光敏性之間存在顯著關聯[4-5]，但具體機制尚不清楚。本研究中女性占近3/4的比例也證實了上述觀點。本組病例癲癇起病年齡為1～13歲，中位年齡7歲，提示光敏性從嬰幼兒至青少年時期均存在，兒童時期多見。15例均為特發性癲癇，且4例有癲癇家族史及2例有熱性驚厥家族史，進一步提示了本組病例具有遺傳性的特征。

由于特發性癲癇發作相對稀少，EEG常難以監測到癲癇發作，臨床上多依靠發作間期EEG結合患兒和家長的描述來綜合確定發作類型。本組病例中，根據病史描述1例有頭部或眼睛向一側偏轉或偏斜從而考慮為PGTCS，但發作間期放電和PPR均為廣泛性放電，PCR為數次肌陣攣發作緊隨GTCS。研究報道在全面性發作中，常見不對稱的間期廣泛性放電或發作期EEG起始存在局灶性特征，且發作時臨床癥狀可有不對稱表現[6-9]，所以單純依靠臨床很難明確TCS是局灶性還是全面性，而應以VEEG監測為準。

圖3 例11，睜眼間斷閃光刺激12 Hz誘發左枕起始局灶繼發全面強直陣攣發作，發作期腦電圖為左側枕區(圖中箭頭所指)起始快波節律性發放，波幅漸高、頻率漸慢并逐漸插入慢波擴散至各個導聯，臨床表現為反應減低，雙眼瞪大凝視→頭向左側偏轉，向后傾倒→雙下肢伸直，雙上肢屈曲稍用力→四肢節律性抖動(雙極導聯，藍色為左側，紅色為右側)Figure 3 Case 11, PGTCS onset from left occipital evoked by eye opened IPS at 12 Hz. The ictal EEG showed rhythmic fast activities started from left occipital, and amplitude increased gradually, frequency slowed down, slow waves inserted gradually, and then gradually evolved to adjacent areas. The patient presented as diminished response, eyes wide open and staring→tilting the head to the left and tip back→lower limbs straight and upper limbs flexed with slightly strength→limbs rhythmic twitching (bipolar montage,blue on the left and red on the right)

15例中3例根據既往病史描述考慮為GTCS，雖然監測到了TCS，但根據發作期EEG和臨床癥狀仍難以確定是GTCS還是PGTCS，因為3例兼有局灶和全面的臨床及EEG特征，首先EEG起始均顯示雙側后頭部為主，沒有側別性，隨后非常迅速擴散至各個導聯，并且臨床上也有輕微的偏斜或一側肢體突出的抽動。2010年國際抗癲癇聯盟對癲癇發作分類以網絡的觀點進行了定義：全面性發作為起源于雙側大腦半球網絡中的某個點(各次發作并非恒定)，并迅速擴散，可以有不對稱性；局灶性發作指起源并限局于一側半球的網絡，可擴散到同側或對側皮層[10],因此，即使采用以上定義，似乎仍不能確定以上3例是全面性發作限局在某一個點起始，還是局灶性起始迅速擴散到了全面性。進一步結合發作間期放電及PPR分析及推測，例3發作間期和PPR均為廣泛性放電，且PCR共存肌陣攣發作，因此綜合考慮更傾向于GTCS；例4發作間期和PPR既有廣泛性又有局灶性放電，考慮仍有GTCS或PGTCS兩種可能性；例9發作間期為后頭部放電，IPS未誘發出放電，考慮更傾向于PGTCS。

根據病史15例中有2例考慮為PGTCS，監測到PCR一致性為PGTCS，其中1例病史中還有單純的局灶性發作，而PCR卻共存了肌陣攣發作。根據病史9例考慮為GTCS，但矛盾的是監測到的PCR全部為一側枕區起始PGTCS，且其中4例在PGTCS之前先誘發出了全面性肌陣攣發作。以上11例既提示了臨床上GTCS及PGTCS難以區分，又證實了同一病例可兼有序慣性全面性和局灶性發作。

進一步總結及分析發現，本研究的15例中10例病史和PCR確定的發作類型不一致，病史中認為是PGTCS而監測證實為GTCS，病史中認為是GTCS而監測證實為枕區起始的PGTCS。15例中7例監測到了IPS誘發的肌陣攣發作，其中2例與GTCS共存，5例與PGTCS共存。此種全面性和局灶性發作難以區分及共存的現象早有學者關注，Taylor等[11]曾報道一組病例中半數有視覺癥狀的個體同時出現了肌陣攣發作，而前者是特發性光敏性枕葉癲癇的典型特征，后者是青少年肌陣攣癲癇的典型特征。同時有研究也證實了特發性光敏性枕葉癲癇與多種特發性全面性癲癇之間的重疊，推測此類癲癇有著共同的遺傳決定因子[12]，但其中真正的病理生理學機制遠未揭示。

York等[13]曾提及全面性發作和局灶性發作術語及癲癇發作類型的二分法早在1931年就由Hughlings-Jackson提出，但隨著對癲癇及EEG的深入認識，發現全面性發作的傳統描述過于理想化、絕對化，從而引發了癲癇學者對全面性發作及全面性癲癇是否存在的思考。研究認為無論局灶性發作還是全面性發作,丘腦皮層都參與其中[11,14],而在光敏性癲癇中枕葉皮層起了極大的作用，視覺皮層受累出現早期的視覺癥狀，隨后由于放電的擴散，尤其是累及到運動區域[15]，解釋了患兒在后期出現的意識存在情況下眼睛或頭部的偏斜偏轉以及隨后全身性癥狀伴意識喪失。視覺刺激在觸發丘腦皮質網絡的異常激活過程中，因刺激程度不同導致在同一患兒中出現全面性或局灶性放電及發作的多樣性[16]。換言之，腦干和丘腦皮質網絡可能以互相促進的方式來參與全面性和局灶性發作，而某些時候枕葉皮質起到調節性開關的作用[17]。Giráldez等[17]也提出，具有光敏性發作的癲癇歸類為“同體系性癲癇”更為合適，而不是全面或局灶性癲癇。本組病例中高達11例PCR為枕區限局性點燃并擴散到全面性網絡，同時7例伴有IPS誘發的肌陣攣發作又提供了全面性網絡可直接激活的證據，進而還有3例難以明確區分全面性還是局灶性起始，提示枕區皮層激活及擴散程度的不同導致了難以區分。

綜上，隨著對癲癇的病理生理學機制研究的進展，將癲癇發作界限明確地分為全面性發作和局灶性發作的“二分法”的適用性值得商榷；特發性癲癇伴光敏性發作可能更應被視作介于局灶性發作和全面性發作之間的連續統一體。