體位性心動過速綜合征兒童及青少年在直立試驗中血流動力學變化

陶春燕，李紅霞，李雪迎，唐朝樞，金紅芳，杜軍保,4△

(1. 北京大學第一醫院兒科, 北京 100034; 2. 北京大學第一醫院醫學統計室, 北京 100034; 3. 北京大學基礎醫學院生理與病理生理學系, 北京 100191; 4. 教育部分子心血管學重點實驗室, 北京 100191)

體位性心動過速綜合征(postural tachycardia syndrome, POTS)是一類常見于體位變化或持久站立時心率異常增快并伴直立不耐受癥狀的臨床綜合征，嚴重時甚至出現暈厥[1]。兒童及青少年是POTS的高發人群，嚴重影響患者及其家庭的生活質量[2]。既往研究表明,心率過度增快時伴隨靜脈回心血量減少所介導的心輸出量下降可能是POTS患者共同的病理生理學機制[3-6]，但是兒童及青少年POTS與血流動力學相關的病理生理學機制目前尚不清楚。因此，本研究旨在以心臟指數(cardiac index, CI)及外周血管阻力指數(total peripheral vascular resistance index, TPVRI)來反映血流動力學變化，探索POTS發生的血流動力學改變及其相關病理生理學機制。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2013年12月至2018年7月于北京大學第一醫院兒科明確診斷,且臨床資料及直立試驗過程中血流動力學資料均完整的POTS患者26例為研究對象進行回顧性分析，其中男11例，女15例，平均年齡(11.0±2.1)歲。納入12例無直立不耐受病史、無器質性疾病且直立試驗陰性的健康人作為對照組，其中男6例，女6例，平均年齡(10.1±1.0)歲。本研究開始前獲得北京大學第一醫院倫理委員會審查批準，所有受試者監護人均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1直立試驗 受試者平臥休息10 min至心率平穩，記錄平臥心率及血壓，然后使受試者處于直立位，動態記錄心率及血壓，全程使用無創連續血壓監測儀Finapres Medical System-FMS (FinometerPRO, FMS Company, Amsterdam, Netherlands)監測血流動力學變化，詢問并記錄受試者試驗過程中有無不適，如受試者無法耐受該試驗則立即終止，并協助其取平臥位休息[7-8]。

1.2.2直立試驗中血流動力學監測 直立試驗過程中使用FMS通過手指傳感器監測每次心跳產生的數據，并基于modelflow方法通過BeatScope軟件(Smart Medical, Gloucestershire, United Kingdom)計算出連續的心率、血壓、心輸出量和總外周血管阻力。系統在進行計算時受試者性別、年齡、體重和身高等變量也包括在內。本研究中記錄的上述血流動力學指標是30～60 s內的平均值[3-4]。CI和TPVRI分別由心輸出量和總外周血管阻力除以體表面積而得。利用Stevenson公式計算體表面積，體表面積(m2)=0.006 1×H+0.012 8×W-0.152 9，其中H(cm)指身高，W(kg)指體重。

1.2.3POTS診斷標準 對于POTS的診斷，嚴格按照以下標準執行：(1)多有持久站立、體位變化、悶熱環境、精神刺激等誘發因素；(2)有直立不耐受癥狀，如頭暈、頭痛、胸悶、心悸、長出氣、疲乏、運動耐量下降，嚴重時可發生暈厥；(3)直立試驗達到陽性標準，具體為平臥時心率正常，直立后10 min內心率較平臥時增加≥40次/min，和/或最大心率≥130次/min(6～12歲)、≥125次/min(13～18歲)，但血壓下降幅度小于20/10 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；(4)除外其他疾病[7]。

1.3 統計學分析

應用SPSS 21.0統計分析軟件，采用Shapiro-Wilk法對計量資料進行正態性檢驗，正態分布計量資料以均數±標準差表示，非正態分布計量資料采用中位數(最小值，最大值)表示。正態資料間比較采用獨立樣本t檢驗或配對t檢驗，非正態分布資料采用Mann-WhitneyU檢驗或兩個相關樣本非參數檢驗。計量資料間相關性分析根據數據的正態性采用Pearson相關分析或Spearman相關分析。計數資料以例數表示，組間比較采用卡方檢驗。二元Logistic回歸用于獨立影響因素分析。受試者直立試驗過程中血流動力學指標隨時間變化趨勢采用重復測量單因素方差分析，兩組間某指標隨時間變化趨勢差異性分析采用時間×組別重復測量方差分析。若數據不符合球形假設檢驗，則采用Greenhouse-Geisser法進行校正。全部檢驗均采用雙側檢驗，P<0.05認為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 POTS患者與對照組一般資料比較

POTS患者與對照組一般資料進行比較，在性別、年齡、體重指數、體表面積、平臥位CI及TPVRI、平臥位心率及血壓方面差異均無統計學意義(P>0.05)，但患者直立試驗中心率差值明顯高于對照組(P<0.001，表1)。

2.2 POTS患者與對照組直立試驗過程中血流動力學變化

利用重復測量單因素方差分析對POTS患者直立試驗過程中血流動力學指標(CI、TPVRI、心率、收縮壓、舒張壓)進行分析，發現患者CI (F=6.936,P=0.001)與收縮壓(F=6.049,P<0.001)均在直立試驗過程中顯著降低，當再次平臥后明顯升高，且兩者均恢復至平臥水平(CI：t=0.168,P=0.868; 收縮壓：t=0.572,P=0.572)。心率在直立試驗中明顯增快(F=113.926,P<0.001)， 當再次平臥時明顯減慢，但尚未恢復至平臥水平(Z=-3.592,P<0.001)。TPVRI (F=2.031,P=0.138)與舒張壓(F=2.018,P=0.113)隨時間無明顯變化(圖1)。

利用重復測量單因素方差分析對對照組直立試驗過程中血流動力學指標進行分析，發現對照組CI (F=3.646,P=0.016)、收縮壓(F=4.043,P=0.020)與舒張壓(F=8.627,P<0.001)在直立試驗過程中均顯著升高，再次平臥時CI (Z=-1.379,P=0.168)與收縮壓(t=-1.787,P=0.101)恢復至平臥水平，而舒張壓(t=-2.615,P=0.024)未恢復至平臥水平。心率在直立試驗中顯著增快(F=43.970,P<0.001)，當再次平臥時明顯減慢，但未恢復至平臥水平(t=-2.871,P=0.015)。TPVRI (F=1.688,P=0.190)隨時間無明顯變化(圖1)。

將POTS患者與對照組間直立試驗中血流動力學指標隨時間變化趨勢進行組間比較，發現CI (F=6.221,P=0.001)、心率(F=6.203,P<0.001)與收縮壓(F=7.946,P<0.001)在兩組間隨時間變化趨勢存在顯著差異，而TPVRI (F=0.710,P=0.526)與舒張壓(F=2.400,P=0.058)差異無統計學意義(圖1)。

表1 POTS患者與健康對照組一般特征比較Table 1 Comparison of baseline characteristics in POTS patients and control group

POTS, postural tachycardia syndrome; BMI, body mass index; BSA, body surface area; CI, cardiac index; TPVRI, total peripheral vascular resistance index; HR, heart rate; SBP, systolic blood pressure; DBP, diastolic blood pressure; ΔHR, the maximum heart rate in standing-up test minus the baseline heart rate when supine.

A, cardiac index; B, TPVRI: C, heart rate; D, systolic blood pressure; E, diastolic blood pressure. *P<0.05; data as POTS, postural tachycardia syndrome; TPVRI, total peripheral vascular resistance index.圖1 POTS患者與健康對照組在直立試驗中血流動力學指標的變化Figure 1 Changes of hemodynamic parameters in standing-up test in POTS group and control group

2.3 不同POTS患者直立試驗過程中血流動力學的差異性變化

分別對每位POTS患者直立試驗過程中CI的變化趨勢進行觀察，發現并非所有患者均表現出降低趨勢，相反不少患者在試驗過程中CI無明顯變化，甚至升高(圖2)。因此，根據患者在直立試驗中CI的變化趨勢將其分為兩組，即CI降低組(14例)和CI未降低組(12例)，將兩組間基本信息進行比較，發現在性別、體重指數、平臥心率、平臥血壓及心率差值方面差異無統計學意義(P>0.05)，但兩組間在年齡、體表面積、平臥CI、平臥TPVRI及癥狀評分方面差異有統計學意義(P<0.05，表2)。經相關性分析發現，年齡與體表面積 (P<0.001,r=0.839; 95%CI：0.712～0.924)、CI (P<0.001,r=0.728; 95%CI：0.520～0.873)、TPVRI (P<0.001,r=-0.866; 95%CI：-0.700～-0.943)和癥狀評分(P=0.004,r=0.551; 95%CI：0.204～0.793)均存在相關性(圖3)。結合疾病特點，認為年齡可能是影響其發生、發展的重要因素，因此對年齡進行了二元Logistic回歸分析，發現年齡是POTS患者直立試驗過程中CI顯著降低的獨立影響因素(P=0.013,OR=2.233; 95%CI：1.183～4.216，表3)。

A, cardiac index decreasing in standing-up test; B, cardiac index not-decreasing in standing-up test. POTS, postural tachycardia syndrome.圖2 POTS患者直立試驗中不同心臟指數變化情況Figure 2 Examples of POTS patients with different cardiac index changing patterns in standing-up test

表2 不同心臟指數變化趨勢的POTS患者間一般特征比較Table 2 Comparison of characteristics in POTS patients with decreased CI and those with not-decreased CI

ItemsDecreased CI group (n=14)Not-decreased CI group (n=12)χ2 or t or Z valueP valueGender, male/female4/107/52.3450.126Age/years12.1±1.69.7±1.93.4440.002BMI/(kg/m2)18.6±2.617.5±2.51.1660.255BSA/(m2)1.39±0.211.20±0.252.1530.042Supine CI/[ L/(min·m2)]2.57±0.621.62±0.414.531< 0.001Supine TPVRI/[ mmHg·min/(L·m2)]1.18±0.592.08 (0.68, 6.75)-2.7010.007Supine HR/(/min)77±969 (66, 93)-1.2110.226Supine SBP/mmHg111±13106±120.9480.353Supine DBP/mmHg65±1062±100.8870.384ΔHR/(/min)59±1558±130.1820.857Symptom scores6 (2,20)4±2-2.0500.040

POTS, postural tachycardia syndrome; BMI, body mass index; BSA, body surface area; CI, cardiac index; TPVRI, total peripheral vascular resistance index; HR, heart rate; SBP, systolic blood pressure; DBP, diastolic blood pressure;ΔHR, the maximum heart rate in standing-up test minus the baseline heart rate when supine.

分析兩組患者在直立試驗中血流動力學變化，發現CI降低組在直立試驗中CI明顯降低(F=17.255,P<0.001)， 再平臥后恢復至平臥水平(t=1.410,P=0.182)， 而CI未降低組CI在直立試驗中明顯升高(F=3.045,P=0.025)， 且再平臥后仍高于平臥水平(t=-2.634,P=0.023)， 兩組間變化趨勢存在顯著差異(F=14.723,P<0.001)。兩組患者的心率在直立試驗中均顯著增快(P<0.001)， 再平臥后心率均明顯高于平臥水平(P<0.05)， 且兩組間變化趨勢差異無統計學意義(F=0.948,P=0.448)。CI降低組收縮壓在直立試驗中明顯下降(F=8.010,P<0.001)，再平臥后恢復至平臥水平(t=0.552,P=0.590)，而CI未降低組收縮壓無明顯變化(F=0.612,P=0.639)， 不過兩組間變化趨勢差異無統計學意義(F=2.359,P=0.059)。兩組患者的TPVRI和舒張壓在試驗過程中隨時間均無顯著變化(P>0.05)，兩組間變化趨勢差異也無統計學意義(P>0.05，圖4)。

3 討論

本研究一方面關注POTS患者與正常對照在直立試驗過程中血流動力學變化，另一方面對不同CI變化趨勢患者間的血流動力學變化進行了比較，發現POTS患者在直立試驗過程中CI顯著下降，同時心率明顯增快、收縮壓明顯降低，而TPVRI和舒張壓卻無明顯變化。對于正常對照，其CI在直立后顯著升高，同時心率明顯增快，收縮壓和舒張壓均明顯升高，TPVRI無明顯變化。直立后CI呈顯著下降趨勢的POTS患者直立后收縮壓明顯降低，而CI未呈下降趨勢的患者收縮壓卻無明顯變化。兩組患者間在年齡、體表面積、平臥CI、平臥TPVRI及癥狀評分方面差異有統計學意義。結果還表明年齡是POTS患者直立后CI呈下降趨勢的獨立影響因素。

A, body surface area; B, supine cardiac index; C, supine TPVRI; D, symptom scores. POTS, postural tachycardia syndrome; TPVRI, total peripheral vascular resistance index.圖3 POTS患者年齡與體表面積、平臥心臟指數、平臥外周血管阻力指數及癥狀評分的相關性Figure 3 Correlations between age and some other parameters in POTS patients

表3 二元Logistic回歸分析Table 3 Binary Logistic regression analysis of variables

VariableBSEWaldOR (95% CI)P valueAge/years0.8030.3246.1442.233 (1.183 to 4.216)0.013

A, cardiac index; B, TPVRI; C, heart rate; D, systolic blood pressure; E, diastolic blood pressure. *P<0.05; data as POTS, postural tachycardia syndrome; CI, cardiac index; TPVRI, total peripheral vascular resistance index.圖4 不同心臟指數變化趨勢的POTS患者在直立試驗中血流動力學指標的變化Figure 4 Changes of hemodynamic parameters in standing-up test in POTS patients with decreased CI and those with not-decreased CI

正常人直立后因為重力原因血液會分布于下肢并轉移進入組織間隙，勢必導致回心血量減少，此時通過多重調節機制作用出現適度的代償性心率增快，使得心輸出量增加，血壓適度升高，從而滿足重要臟器的血液灌注[9]，這正如本研究正常對照人群所觀察到的現象。但POTS患者因為血容量不足、自主神經功能障礙、血管舒縮功能障礙、肌肉泵功能障礙、體液因素等單一或多重因素作用，最終出現心率異常增快，導致心輸出量降低，臟器灌注不足，從而出現直立不耐受癥狀。既往不少學者認為無論是何機制導致POTS發生，直立后心輸出量下降是其最終的共同通路[3-4,10-11]，因此認為增加液體入量可以作為所有POTS患者的非特異性治療措施，因為當血容量增加后定會增加回心血量,從而改善臟器灌注，達到改善臨床癥狀的目的[12-13]。但是，大量臨床研究證實增加液體入量并不能改善所有患者直立不耐受癥狀[14-18]，這說明并非所有POTS患者均存在直立后心輸出量下降這條“共同通路”，不過截至目前尚未見相關研究支持。本研究通過分別對每位POTS患者直立試驗過程中CI的變化情況進行觀察，證實并非所有患者直立后均呈現“典型”的下降表現，部分患者的CI無變化、甚至升高。

本研究同時發現年齡是POTS患者直立時CI下降的獨立影響因素，隨著年齡增長出現直立后心輸出量下降的可能性顯著增加。既往研究發現POTS主要見于15～50歲女性，而很少見于10歲以下兒童，分析可能原因為兩者間發病機制不同[2,6]，本研究也支持這樣的推論。從既往研究及本研究結論可以推測，對于年齡較大的POTS患者，有效中心血容量不足可能是最主要的直接發病原因[19]。而年齡較小的患者，直立后心輸出量卻無降低趨勢，說明致使他們發病的直接機制可能不是血容量不足，結合不同年齡人群間神經調節和體液因素的差異性及既往研究結果，本研究推測神經體液調節異常可能是低年齡POTS患者的主要致病機制[20-21]。

基于不同發病機制的個體化治療是當下POTS研究領域的熱點[22]，本研究的結果并不支持增加液體入量可以作為所有POTS患者的非特異性治療的觀點，因為增加液體入量對部分患者不僅無效，甚至有導致高血壓的風險[23]。本課題組建議可以根據直立后有無心輸出量下降來選擇治療方案，對于存在心輸出量降低者，增加液體入量可能改善患者的臨床癥狀，但對于不存在心輸出量降低者，其治療措施還需根據他們潛在的致病機制而定。

本研究發現無論是健康對照人群還是POTS患者，直立試驗過程中TPVRI均無明顯變化，因為血管阻力除受血流影響外，主要是與血管順應性相關。而血管順應性受到神經調節和諸多體液因素影響[24-25]，直立后血管順應性在全身眾多機制的調控下維持相對穩定水平。這與Li等[4]和Stewart等[3]研究結論不一致，分析其原因可能與研究人群的差異性和研究方法的差異性有關，希望有大樣本的研究來進一步佐證POTS患者血管阻力變化情況。

結合心輸出量和血管阻力的變化，不難理解本研究中POTS患者和健康對照人群血壓的變化。對于存在心輸出量下降的POTS患者，直立試驗中收縮壓有下降趨勢，但尚未達到血管迷走性暈厥和直立性低血壓的標準，而健康對照人群因為直立試驗中心輸出量有增加，故血壓有上升表現。

為排除體型對心輸出量和血管阻力的影響，本課題組采用了CI和TPVRI來進行研究，這為臨床醫生提供了更標準化和更具可比性的指標。

本研究存在的局限性是樣本量偏小，今后尚需開展全國多中心的研究，進一步揭示POTS的發病機制，為制定個體化治療策略提供依據。

綜上所述，POTS患者在直立試驗過程中存在重要的血流動力學變化，部分患者存在顯著心輸出量下降，而其他患者卻無變化，甚至稍升高，并且年齡是心輸出量下降的獨立影響因素。以上研究結果進一步深化了POTS兒童及青少年基于血流動力學的病理生理學機制的認識，為個體化治療提供了新的參考。