基因治療

劉紓驊

2019年5月24日，全球藥業巨頭諾華（Novartis）集團的“小兒脊髓性肌肉萎縮癥”基因療法Zolgensma，獲得美國食品和藥品管理局的上市許可，一時話題如潮。爭議的中心，并不是這種療法的效果，而是因為價格高達212.5萬美元。

令人瞠目結舌的價格一經披露，有的網友認為藥企“黑心”，有的網友想知道定價的規則。基因治療是怎么回事？這種定價是不是真的“漫天要價”？

轉基因和基因編輯

基因治療（Gene Therapy）是指把外部的正常基因導入靶細胞，用以糾正或補償由于缺陷或異常基因引起的相關疾病，達到治療的目的;換一種說法，就是用外源的正常基因通過基因轉移技術嵌入病人的某些適合的細胞中，從而取代病變基因，治療疾病。

早在1963年，諾貝爾生理學或醫學獎獲得者喬舒亞·萊德伯格（Joshua Lederberg）首次提出基因交換和基因優化理念，奠定了基因治療的基礎;7年后，美國的一位醫生進行了首例人體試驗，但以失敗告終。由于相關技術不夠成熟，基因治療在當時并未得到長足發展。

1990年，威廉·安德森醫生與團隊對患有腺苷脫氨酶（ADA）缺乏性重度聯合免疫缺陷癥的兒童進行了基因治療。接受治療后，患者緩解了病情，并存活了下來。這次治療的成功，使安德森醫生被后人稱為“基因治療之父”。

基因治療臨床試驗接連成功后，吸引了大量的關注和投資，各個團隊開展了上千例臨床試驗。

1996年，美國國立衛生研究院顧問委員會認為，人類對基因治療背后的各種基礎機制研究還不透徹，研究人員應該把重心放回實驗室和基礎研究領域。

1999年的一次臨床試驗中，賓夕法尼亞大學的研究人員用腺病毒將缺失的基因傳遞到18歲的患者體內。4天后，患者死于強烈免疫反應導致的多器官衰竭。基因治療隨即遭到了普遍的質疑和指責。

21世紀的頭十年，基因治療有了一定的發展。美國食品和藥品管理局、歐洲藥品管理局已經批準了一部分基因治療藥物和療法。

2012年，荷蘭uniQure公司的基因藥物Glybera在歐盟獲批上市。此藥用于治療脂蛋白脂肪酶缺乏引起的嚴重肌肉疾病，上市時售價高達160萬美元。

基因治療一貫價格昂貴，但市場前景未必一片光明。

同年，被稱作“CRISPR女神”的詹妮弗·杜德娜（Jennifer Doudna）與美籍華人科學家張峰發明了CRISPR/CAS9基因編輯技術，奠定了基因治療領域的里程碑。

此后，基因治療技術趨于成熟，安全性和有效性得到提高。

目前，基因治療的技術主要分為兩種：轉基因和基因編輯。轉基因主要治療一些正常基因功能缺失的遺傳病，使用載體向患者細胞內導入正常基因。基因編輯則是針對并非基因缺失、而是基因突變等其他原因導致罹患疾病的患者，通過“定位”“切除”“修補”的流程，把異常基因替換為正常基因。

神秘定價

基因治療并不是萬能的。它最主要的治療對象，是一些因為單基因缺陷而致病的遺傳病患者。世界上已發現的遺傳病近7000種，由于單基因缺陷致病的有3000多種。

與美籍華人科學家張峰發明了基因編輯技術，奠定了基因治療領域的里程碑

目前，大部分的基因治療針對的是比較罕見的遺傳病癥，患者群體較少，治療窗窄，治療效果并不能立竿見影，前期成本十分高昂。

像本文開頭提到的“小兒脊髓性肌肉萎縮癥”，相對于其他遺傳病比較常見，諾華才會花成本去研制可用于該病癥的療法。

諾華集團曾透露，該療法只有定價在400萬～500萬美元區間，才符合該療法的成本效益比。成功獲批之后，Zolgensma的價格降到了212.5萬美元。然而，這個價格依然“高不可攀”。

諾華集團已有相關先例。CAR-T療法“Kymriah”作為美國首款獲批上市的基因療法，采取的是“按療效付費”的方式。諾華與美國兩大國家醫保體系—醫療補助項目（Medicaid）和老年保健治療制度（Medicare）—達成協議，如果患者在使用Kymriah療法一個月后有效，醫保體系再支付款項。這種支付方式在一定程度上保證了患者的權益，更容易被患者接受。

諾華集團發言人稱，Zolgensma同樣可以走醫保體系，它的治療費用212.5萬美元可以在5年內分期支付。該集團正在與美國15家以上的保險公司進一步討論關于Zolgensma的支付方式。

基因治療一貫價格昂貴，但市場前景未必一片光明。研發出俗稱“一針100萬”（后期價格回調至100萬美元）之Glybera制劑的荷蘭uniQure公司，已經于2017年退市。這是因為，自Glybera制劑2014年上市至2017年，只有一位患者接受了Glybera制劑的治療。Glybera制劑的黯然退場，讓其他處于臨床試驗后期的基因治療團隊，開始慎重思考患者的“支付能力”這一關鍵問題。

2 12. 5萬美元的“小兒脊髓性肌肉萎縮癥”基因療法Zolgensma

去年的世界首例基因編輯嬰兒事件，引發全球反思“基因改造”的浪潮。基因治療本身并非天使或魔鬼，在市場經濟里，它的價格也是由供需決定的。看待“天價藥物”，其實不必用道德去綁架，更重要的是讓社會保障制度和保險制度發揮作用。

世界首例基因編輯嬰兒事件

2018年11月26日，南方科技大學副教授賀建奎宣布一對名為露露和娜娜的基因編輯嬰兒于11月在中國健康誕生，由于這對雙胞胎的一個基因經過修改，她們出生后即能“天然抵抗”艾滋病病毒HIV。這一消息迅速激起軒然大波，震驚了中國和世界。

2019年1月21日，媒體從廣東省“基因編輯嬰兒事件”調查組獲悉，現已初步查明，該事件系賀建奎為追逐個人名利，自籌資金，蓄意逃避監管，私自組織有關人員，實施國家明令禁止的以生殖為目的的人類胚胎基因編輯活動。

據披露，2017年3月至2018年11月，賀建奎通過他人偽造倫理審查書，招募8對夫婦志愿者（艾滋病病毒抗體男方陽性、女方陰性）參與實驗。為規避艾滋病病毒攜帶者不得實施輔助生殖的相關規定，策劃他人頂替志愿者驗血，指使個別從業人員違規在人類胚胎上進行基因編輯并植入母體，最終有2名志愿者懷孕，其中1名已生下雙胞胎女嬰“露露”“娜娜”，另1名在懷孕中。其余6對志愿者有1對中途退出實驗，另外5對均未受孕。該行為嚴重違背倫理道德和科研誠信，嚴重違反國家有關規定，在國內外造成惡劣影響。

廣東省“基因編輯嬰兒事件”調查組有關負責人表示，對賀建奎及涉事人員和機構將依法依規嚴肅處理，涉嫌犯罪的將移交公安機關處理。對已出生嬰兒和懷孕志愿者，廣東省將在國家有關部門的指導下，與相關方面共同做好醫學觀察和隨訪等工作。