TEPC壁對重離子束微劑量學測量及相對生物學效應計算的影響

戴天緣，劉新國，戴中穎，賀鵬博，馬圓圓， 申國盛，張 暉，陳衛強，李 強,*

(1.中國科學院 近代物理研究所，甘肅 蘭州 730000； 2.中國科學院 重離子束輻射生物醫學重點實驗室，甘肅 蘭州 730000； 3.甘肅省重離子束輻射醫學應用基礎研究重點實驗室，甘肅 蘭州 730000；4.中國科學院大學，北京 100049)

由于重離子束具有倒轉的深度劑量分布和Bragg峰附近較高的相對生物學效應(RBE)等物理學和生物學特性，其在腫瘤外照射放射治療領域展現了較強的優勢[1]。在眾多種類的重離子束中，碳離子束最適用于臨床治療[2]。歷史上，美國勞倫斯伯克利國家實驗室(1977年)、日本國立放射線醫學綜合研究所(1994年)、德國重離子研究中心(1997年)相繼開展了重離子腫瘤治療，并取得了振奮人心的臨床結果[3]。受此鼓舞，中國科學院近代物理研究所應用蘭州重離子研究裝置(HIRFL)提供的碳離子束相繼于2006年和2009年在國內率先開展了淺層腫瘤和深層腫瘤的前期臨床試驗研究[4-5]，且在此后建成了國內首臺醫用重離子加速器示范裝置(HIMM)，并通過了國家醫療器械檢驗部門的檢測。

在碳離子束治療中，不但需要準確確定物理吸收劑量的分布，而且還需要準確確定RBE的分布[6]。其中RBE被定義為：達到相同生物學終點所需碳離子束的物理吸收劑量與參考輻射(通常指250 keV X射線)的物理吸收劑量之比。對于碳離子束，一方面其在深度劑量分布坪區的低RBE可實現對正常組織較好的保護，在深度劑量分布Bragg峰區的高RBE可實現對腫瘤細胞(尤其是乏氧以及對常規射線抗拒的腫瘤細胞)的有效殺滅，進而實現在有效保護正常組織的前提下提高腫瘤的局部控制率[7]。另一方面，碳離子束的RBE隨深度的增加而增大，在到達Bragg峰前急劇上升，且具有復雜的影響因素，因此在設計治療計劃時往往需要引入模型來對相應位置處的RBE進行計算[8]。當前應用于碳離子束治療的模型有微劑量動力學模型(MKM)[9]和局部效應模型(LEM)[10]等。

MKM是一個基于微劑量學量(線能，可測量得到也可計算得到)計算重離子束不同水等效深度處RBE的生物物理模型。該模型的計算精度極大地依賴于微劑量學線能的精確程度。當前在應用MKM進行RBE計算的過程中，常采用組織等效正比計數器(TEPC)測量獲取微劑量學線能譜。TEPC是一種利用低密度組織等效氣體等效測量離子束在μm尺度的組織中能量沉積情況的探測器，主要由充滿組織等效氣體的靈敏體積和包圍在其周圍由組織等效材料制成的壁組成(典型的TEPC結構參見文獻[11])。其中TEPC壁會對重離子束的微劑量學測量產生一定影響，進而影響MKM的計算精度。

本文擬對TEPC壁引起的輻射場畸變對碳離子束微劑量學測量及RBE計算的影響進行研究，評估在實驗測量中以固定水等效厚度的水層抵消TEPC壁方法的適用范圍，并提出一種基于理想組織等效正比計數器(Ideal-TEPC)結合MC模擬準確計算微劑量學線能譜及RBE的方法。

1 材料與方法

1.1 材料

MC模擬及相關設置：采用基于Geant4(10.03)內核的Gate(8.0) MC模擬軟件。MC模擬中的物理過程選擇QGSP_BIC_HP，該物理過程被廣泛應用于輻射防護及生物醫學的MC模擬計算。MC模擬中的能量閾值設置為250 eV，低于該能量閾值將不會再有次級粒子產生。初始碳離子數目設置為107個，確保MC模擬計算的精度。Geant4在重離子劑量學和微劑量學模擬計算中的準確性已被前人[12-13]驗證。

研究對象：以能量為330 MeV/u的單能和具有6 cm展寬Bragg峰(SOBP)的展寬碳離子束為例研究TEPC壁對其輻射場的影響，其中SOBP采用基于Kanai等[14]的碳離子束Bragg峰展寬方法。

常規TEPC：常規TEPC主要由1個充有低密度組織等效氣體的靈敏探測區和其外層包圍的由組織等效材料制成的球形壁組成，其中充有低密度組織等效氣體的靈敏探測區用于實現對射線在μm尺度組織中的能量沉積情況的等效測量，其外層由組織等效材料制成的壁為其測量提供組織等效條件。本文中，常規TEPC的靈敏探測區為一直徑12.7 mm、充滿密度為0.078 74 mg/cm3組織等效氣體的正比計數球，將TEPC壁材料設置為組織等效材料A150，其厚度為1.27 mm[15]。

理想TEPC：為避免TEPC壁對重離子束劑量學和微劑量學測量的影響，引入Ideal-TEPC，其結構為在1個350 mm的充滿組織等效氣體的立方體中心放置一直徑為12.7 mm、充滿相同密度組織等效氣體的正比計數球，該正比計數球用于等效測量碳離子束在1 μm尺度組織中的能量沉積，其周圍立方體內的組織等效氣體用于提供組織等效條件，組織等效氣體的密度為0.078 74 mg/cm3。

1.2 TEPC壁引起的碳離子束輻射場畸變

通過計算單能碳離子束和展寬碳離子束的百分深度劑量分布(PDD)及通過半球形TEPC壁后的PDD，比較碳離子束未通過TEPC壁和通過TEPC壁后的PDD即可了解TEPC壁引起的碳離子束輻射場的畸變情況。

1.3 TEPC壁對微劑量學測量的影響

考慮到具有SOBP的碳離子束輻射場的復雜性及其實際意義，本文以展寬碳離子束為例研究TEPC壁對微劑量學測量結果的影響。

分別在如圖1所示的3種幾何設置下對碳離子束微劑量學測量結果進行模擬計算。設置a中引入了Ideal-TEPC，使得該設置下既沒有壁效應的產生，也沒有TEPC壁引起的輻射場畸變，結構材料也不會對微劑量學結果產生影響，因此能真實反映相關位置處的輻射品質。其中脊型過濾器用于對單能碳離子束的展寬調制，水模體用于對碳離子束的射程調制，從而使Ideal-TEPC能分別實現不同水等效深度處微劑量學的模擬計算。束流為入射方向正對Ideal-TEPC中心且具有330 MeV/u初始能量的碳離子束，其束斑的初始尺寸為12.7 mm，以實現對Ideal-TEPC中心球體的均勻照射。

設置b是在設置a的基礎上在正比計數球前方放置一厚度為1.27 mm、由組織等效材料A150制成的半球形殼。該設置使正比計數球受碳離子束因TEPC壁引起輻射場畸變后的輻射場照射。由于A150壁與正比計數球間的距離較大，該幾何設置極大地降低了壁效應發生的概率。

圖1 微劑量學MC模擬計算中的3種幾何設置Fig.1 Three geometric settings in microdosimetric MC simulation

設置c為采用常規TEPC對碳離子束進行微劑量學測量的實際情況。該設置采用組織等效材料A150構成的TEPC壁為其中心的正比計數球提供組織等效條件，因此該設置下存在TEPC壁引起的輻射場畸變以及壁效應。設置c中的水模體厚度為d-2.5 mm，其中d為設置a和b中對應的水模體厚度，這是實際測量中用于抵消TEPC壁的常用方法[16]。

1.4 微劑量學量及RBE計算

采用圖1的3種幾何設置，在組織等效球上綁定探測器，記錄每個能量沉積事件在該幾何體內的能量沉積情況。調整水模體的厚度d，計算展寬碳離子束不同水等效深度處的微劑量學線能譜，應用該線能譜即可計算對應水等效深度處的微劑量學量。其中，頻率平均線能yF、劑量平均線能yD的計算公式如下：

(1)

(2)

其中，f(y)為線能y對應的概率密度。

對于RBE的計算，本文以體外培養人類唾液腺腫瘤(HSG)細胞10%存活率為生物學終點。按照線性平方(LQ)模型，細胞存活率S與吸收劑量D的關系如下：

S=exp(-αD-βD2)

(3)

其中，α和β分別為一次項系數和二次項系數。β在MKM中是一個與輻射品質無關的常量，其數值為相應細胞系在X射線照射下的細胞存活實驗數據按LQ模型擬合的二次項系數，對于HSG細胞β=0.05 Gy-2。α在MKM中按下式[17]計算：

(4)

(5)

(6)

其中：rd、Rn、α0、y0為MKM的模型參數，對于HSG細胞，rd=0.42 μm，Rn=4.1 μm，α0=0.13 Gy-1，y0=150 keV/μm；ρ為組織的密度，ρ=1 g/cm3；y*為飽和修正的劑量平均線能。

對于HSG細胞，其RBE的計算公式為：

(7)

其中：DX為HSG細胞在X射線照射下達到10%細胞存活率所需的物理吸收劑量，對于200 kV峰位的X射線，其DX=5.0 Gy[16]。

2 結果

2.1 TEPC壁引起的碳離子束輻射場畸變

TEPC壁引起的能量為330 MeV/u的碳離子束的輻射場畸變示于圖2。圖2a中，實線為單能碳離子束總劑量以及次級粒子在水中的PDD，虛線為具有相同初始離子數目的碳離子束經過TEPC半球形的前壁后總劑量以及次級粒子在水中的PDD。由圖2a可知，對于單能碳離子束，其通過TEPC壁后的總劑量PDD射程較淺，且Bragg峰較未通過TEPC壁的碳離子束有所展寬，二者的峰坪比也存在較大差異。分析次級粒子的PDD及其通過TEPC壁后的PDD可發現，對于單能碳離子束，TEPC壁主要影響了初始碳離子的射程，進而使其輻射場產生畸變。

圖2b中，實線為展寬碳離子束總劑量以及次級粒子在水中的PDD，虛線為具有相同初始離子數目的碳離子束經過TEPC半球形的前壁后總劑量以及次級粒子在水中的PDD。對于總劑量PDD，通過TEPC壁的碳離子束在水中的射程較淺，且劑量在沿束流方向上的分布發生了較大變化。分析次級粒子的PDD以及通過TEPC壁后的PDD可發現，對于具有6 cm SOBP的碳離子束，TEPC壁對初始碳離子以及次級粒子的劑量分布均產生了明顯影響，進而使其輻射場產生了較為嚴重的畸變。

因此，在應用TEPC進行線能譜測量時，TEPC壁會引起碳離子束輻射場的畸變，并使得所測量的線能譜并不能真實反映相應位置處實際輻射場的輻射品質，進而引入對該位置處的微劑量學量和RBE計算的偏差。

a——單能碳離子束；b——展寬碳離子束圖2 TEPC壁引起的碳離子束的輻射場畸變Fig.2 Irradiation field distortion of carbon ion beam induced by TEPC wall

2.2 TEPC壁對線能譜的影響

展寬碳離子束不同水等效深度處的線能譜如圖3所示，其中水等效深度20、125、150、175、200 mm分別對應展寬碳離子束PDD的坪區、SOBP前端、SOBP中心、SOBP后端以及尾區。3種幾何設置下，坪區、SOBP前端、SOBP中心和尾區的線能譜較一致，但在傳能線密度(LET)較高的SOBP后端產生了較大差別。

2.3 TEPC壁對微劑量學量的影響

展寬碳離子束不同水等效深度處的微劑量學量及對應的HSG細胞的LQ模型參數列于表1。由表1可見，在20 mm處，3種幾何設置下的微劑量學量yF、y*以及LQ模型參數α均無明顯差別，僅在設置c下的yD較其他2種設置的偏大。隨深度的增加，3種設置下的微劑量學量yF、yD、y*以及LQ模型參數α的差別逐漸增大，并在175 mm處達到最大。

2.4 TEPC壁對RBE的影響

按照1.4節對展寬碳離子束不同水等效深度處的RBE進行計算，結果示于圖3。圖中黑色實線為按Kanai等[12]的方法計算得到的不同水等效深度處的RBE值，目的是直觀顯示相關位置處的RBE變化趨勢。對比分析可知，除尾區外，在不同水等效深度處設置b的RBE始終大于設置a的，并在SOBP后端產生了較明顯的差別。按照設置c的方法，引入固定的水等效厚度來抵消TEPC壁的方法在坪區和SOBP前端及中心表現出較好的修正效果，但在SOBP后端產生了過修正效果，即修正后的RBE較該位置處的真實輻射場所對應的RBE(設置a)偏低。該結果說明，以固定水等效厚度來抵消TEPC壁對微劑量學測量以及RBE計算影響的方法在LET迅速上升的區域會產生較大偏差。

3 討論

由表1可知，展寬碳離子束在20 mm水等效深度處，設置b下的yD為12.3 keV/μm，而設置c下的yD為14.7 keV/μm，但這2種設置下的y*在數值上并沒有較大差異。產生這種現象的原因在于設置c的情況會產生較嚴重的壁效應，其主要表現為如圖3a所示的小概率大能量沉積事件增多。由于yD對小概率大能量沉積事件較為敏感，因而這樣的壁效應會對yD計算產生較大影響。但由于y*對這種因壁效應產生的小概率大能量沉積事件并不敏感，參考式(4)、(7)，亦不會對RBE的計算產生較大影響。

表1 展寬碳離子束不同水等效深度處的微劑量學量及LQ模型參數Table 1 Microdosimetric quantities and LQ model parameters at different water equivalent depths of spread-out carbon ion beam

從圖3可看出，隨著深度的增加，次級粒子在線能譜中所占的權重逐漸增加，TEPC壁對微劑量學量以及RBE計算結果的影響也越來越大。如圖4所示，在SOBP前端和SOBP中心處，TEPC壁的存在使得RBE的數值分別被高估了1.4%和1.8%。而在將TEPC壁的水等效厚度視為2.5 mm、減小前置水層的厚度后，RBE在數值上的偏差被修正。但在SOBP后端，TEPC壁的存在使得RBE的數值被高估了4.3%。而在將TEPC壁的水等效厚度視為2.5 mm、減小前置水層的厚度后，RBE值被低估了1.3%，即產生了過修正效應。產生過修正的原因是由于SOBP后端LET迅速上升，將TEPC壁的水等效厚度視為固定值在此處會產生較大偏差。

圖4 展寬碳離子束不同水等效深度處的RBEFig.4 RBE at different water equivalent depths of spread-out carbon ion beam

從圖3的線能譜來看，設置c與設置a的線能譜的形態以及次級粒子貢獻亦存在較大差別，其中設置c的情形低估了次級粒子對線能譜的貢獻。產生這一現象的原因在于將TEPC壁視為具有固定水等效厚度的水層僅可在數值上修正相應微劑量學量以及RBE，并未實現相應位置處真實輻射場的微劑量學測量。尤其對于SOBP后端，次級粒子對線能譜的貢獻增加，且該位置處次級粒子主要為能量低的高LET粒子，較厚的TEPC壁會將這些次級粒子擋在探測器外，從而使TEPC的測量結果不能表征該位置處實際輻射場的輻射品質。因此，將TEPC壁視為具有固定水等效厚度的水層從而抵消其對微劑量學測量以及RBE計算的影響，僅是在數值上進行了修正，其實際線能譜并不會通過這一方法得以修正。

4 結論

1) TEPC壁使碳離子束產生了較大的輻射場畸變，并使TEPC的測量結果以及RBE計算產生了較大偏差，且該偏差隨貫穿深度的增加而增大。

2) 將TEPC壁視為具有固定水等效厚度的水層可在數值上抵消TEPC壁對RBE計算的影響，但要注意其在SOBP后端產生的過修正現象。在實際應用TEPC結合MKM計算或驗證臨床治療中的RBE時，需特別注意在SOBP后端TEPC壁對結果的影響。

3) 基于本文引入的Ideal-TEPC結合MC模擬能有效避免TEPC壁效應以及TEPC壁引起的輻射場畸變，從而實現重離子束微劑量學量以及RBE的準確計算。