阿托伐他汀鈣聯合替米沙坦對冠心病合并高血壓患者的影響研究

郭烽，楊玉興

冠心病是全球致死率較高的疾病之一，主要是動脈粥樣硬化導致冠狀動脈管腔狹窄，使心肌細胞缺氧缺血。有研究顯示，高血糖、高血壓是冠心病的主要危險因素，其中冠心病合并高血壓是臨床上較為常見的［1］，而有效控制血壓對冠心病患者的治療具有重要意義［2-3］。血管內皮細胞損傷與多種血管疾病進展有關，包括高血壓、糖尿病和冠心病等［4］，但臨床常用的降壓降脂藥物對內皮細胞的保護作用并不明顯［5］。替米沙坦是一種新型降壓藥，其對心血管疾病患者的血管內皮功能具有一定保護作用［6-7］。本研究旨在探討替米沙坦對冠心病合并高血壓患者的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年1月—2016年7月在解放軍第940醫院就診的冠心病合并高血壓患者214例，均符合《冠心病患者高血壓患者治療聯合聲明》中的冠心病合并高血壓診斷標準［8］，并經冠狀動脈造影確診為冠心病，年齡≥18歲。排除標準：（1）近期服用過他汀類、單抗/雙抗、硝酸酯類和降壓類藥物者；（2）合并嚴重腎、肝等器質性疾病者；（3）有精神障礙、意識障礙者。采用隨機數字表法將所有患者分為對照組和觀察組，每組107例。觀察組患者中男69例，女38例；年齡30～75歲，平均年齡（56.8±6.0）歲；高血壓分級：1級28例，2級53例，3級26例。對照組患者中男68例，女39例；年齡30～75歲，平均年齡（55.7±6.6）歲；高血壓分級：1級30例，2級52例，3級25例。兩組患者性別（χ2=0.021，P=0.887）、年齡（t=0.212，P=0.816）、高血壓分級（u=0.098，P=0.952）比較，差異無統計學意義，具有可比性。本研究經解放軍第940醫院醫學倫理委員會審核批準，患者及其家屬對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 方法 對照組患者給予阿托伐他汀鈣聯合氨氯地平治療，其中阿托伐他汀鈣（輝瑞制藥有限公司生產，國藥準字H20051408）口服，20 mg/次，1次/d；氨氯地平（蘇州東瑞制藥有限公司生產，國藥準字H20031087）口服，5 mg/次，1次/d。觀察組患者給予阿托伐他汀鈣聯合替米沙坦治療，其中阿托伐他汀鈣用法用量同對照組；替米沙坦（河南潤弘制藥股份有限公司生產，國藥準字H20080331）口服，40 mg/次，1次/d。兩組患者均連續治療1個月。

1.3 觀察指標

1.3.1 血壓 分別于治療前后采用HEM-7124型歐姆龍電子血壓計測量兩組患者收縮壓及舒張壓。

1.3.2 基質金屬蛋白酶9（MMP-9）、炎性因子、過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPAR-γ）、肝細胞生長因子（HGF）及肝細胞生長因子受體c-Met水平 兩組患者入院后第2天清晨和治療后抽取空腹靜脈血5 ml，3 500 r/min離心5 min（離心半徑10 cm），留取血清，采用酶聯免疫吸附試驗檢測MMP-9、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素6（IL-6）、PPAR-γ、HGF和肝c-Met水平；采用免疫散射比濁法檢測超敏C反應蛋白（hs-CRP）水平。

1.3.3 不良心血管事件 記錄兩組患者治療期間不良心血管事件發生情況，包括不穩定型心絞痛、心功能惡化等。

1.4 統計學方法 采用SPSS 19.0統計學軟件對數據進行分析，計數資料分析采用χ2檢驗；符合正態分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 血壓 兩組患者治療前收縮壓及舒張壓比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者收縮壓、舒張壓低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療后兩組患者收縮壓及舒張壓低于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05，見表1）。

表1 兩組患者治療前后血壓比較（±s，mm Hg）Table 1 Comparison of blood pressure between the two groups before and after treatment

表1 兩組患者治療前后血壓比較（±s，mm Hg）Table 1 Comparison of blood pressure between the two groups before and after treatment

注：與治療前比較，aP＜0.05；1 mm Hg=0.133 kPa

組別 例數 收縮壓 舒張壓治療前 治療后 治療前 治療后對照組 107 174±9 136±5a 94±5 91±4a觀察組 107 172±9 124±8a 95±6 81±5a t值 0.538 2.203 0.416 2.146 P值 0.714 0.032 0.762 0.041

2.2 MMP-9、炎性因子水平 兩組患者治療前MMP-9、TNF-α、IL-6、hs-CRP水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者MMP-9、TNF-α、IL-6、hs-CRP水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者治療后MMP-9、TNF-α、IL-6、hs-CRP水平低于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05，見表2）。

2.3 PPAR-γ、HGF和c-Met水平 兩組患者治療前PPAR-γ、HGF和c-Met水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者PPAR-γ、HGF和c-Met水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者治療后PPAR-γ、HGF和c-Met水平低于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05，見表3）。

表2 兩組患者治療前后MMP-9、炎性因子水平比較（±s）Table 2 Comparison of MMP-9 and inflammatory cytokines between the two groups before and after treatment

表2 兩組患者治療前后MMP-9、炎性因子水平比較（±s）Table 2 Comparison of MMP-9 and inflammatory cytokines between the two groups before and after treatment

注：MMP-9=基質金屬蛋白酶9，TNF-α=腫瘤壞死因子α，IL-6=白介素6，hs-CRP=超敏C反應蛋白；與治療前比較，aP＜0.05

組別 例數 MMP-9（μg/L） TNF-α（ng/L） IL-6（ng/L） hs-CRP（mg/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 107 74.8±3.9 67.4±3.7a 13.1±1.8 9.8±1.8a 26.4±2.0 20.4±2.0a 8.3±1.0 7.1±1.1a觀察組 107 75.5±4.4 58.3±4.4a 13.0±1.9 7.2±1.0a 26.0±1.3 17.3±1.2a 8.3±2.3 5.4±1.2a t值 0.351 11.263 0.242 2.368 0.129 1.962 0.498 3.152 P值 0.782 ＜0.01 0.804 0.005 0.915 0.031 0.731 0.004

表3 兩組患者治療前后PPAR-γ、HGF和c-Met水平比較（±s，ng/L）Table 3 Comparison of PPAR-γ，HGF and c-Met between the two groups before and after treatment

表3 兩組患者治療前后PPAR-γ、HGF和c-Met水平比較（±s，ng/L）Table 3 Comparison of PPAR-γ，HGF and c-Met between the two groups before and after treatment

注：PPAR-γ=過氧化物酶體增殖物激活受體γ，HGF=肝細胞生長因子；與治療前比較，aP＜0.05

組別 例數 PPAR-γ HGF c-Met治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 107 49.43±0.03 40.20±0.04a 294.4±39.5 226.4±12.8a 0.54±0.07 0.44±0.08a觀察組 107 49.18±0.04 33.92±0.10a 296.3±42.4 185.5±12.4a 0.58±0.05 0.34±0.14a t值 0.104 8.796 0.385 7.169 0.149 5.412 P值 0.936 ＜0.01 0.771 ＜0.01 0.903 ＜0.01

2.4 不良心血管事件 治療期間兩組患者無一例死亡，其中對照組患者發生不穩定型心絞痛5例，心功能惡化2例，不良心血管事件發生率為6.5%；觀察組患者發生不穩定型心絞痛2例，不良心血管事件發生率為1.9%。觀察組患者治療期間不良心血管事件發生率低于對照組，差異有統計學意義（χ2=5.024，P=0.025）。

3 討論

冠心病合并高血壓是心內科常見的缺血性心血管疾病，若不及時治療或治療不當，極易導致急性心肌梗死。有研究表明，高血壓不僅是冠心病的獨立危險因素，還與冠心病的發展有關［9］。缺血性心血管疾病可導致心血管內皮細胞損傷，進一步加劇疾病進展，特別是冠心病合并高血壓［4］。因此，冠心病合并高血壓的治療應該在降壓的同時修復心血管內皮細胞損傷。但臨床上常見的口服降壓降脂類藥物對內皮細胞的保護作用并不明顯［5］。替米沙坦是一種新型特異性血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，其在降壓的同時還具有保護心血管內皮細胞的作用［6-7］。

冠心病合并高血壓患者的治療目的是使血壓接近或維持正常。本研究結果顯示，治療后觀察組患者收縮壓、舒張壓低于對照組，提示阿托伐他汀鈣聯合替米沙坦可有效降低冠心病合并高血壓患者血壓。

有研究表明，缺血性心血管疾病患者TNF-α、IL-6、hs-CRP等炎性因子水平較高，而炎性因子可損傷血管內皮細胞，進而分泌更多促炎因子，加劇疾病進展［10］。本研究結果顯示，治療后觀察組患者TNF-α、IL-6、hs-CRP水平低于對照組，表明阿托伐他汀鈣聯合替米沙坦可有效降低冠心病合并高血壓患者炎性因子水平。血管內皮細胞損傷會導致MMP-9水平升高，促進血管平滑肌細胞遷移和重構，加劇缺血性心血管疾病進展［11-12］。本研究結果顯示，治療后觀察組患者MMP-9水平低于對照組，提示阿托伐他汀鈣聯合替米沙坦可有效降低冠心病合并高血壓患者MMP-9水平，進而抑制/延緩血管重構。

HGF是一種特異性抗損傷修復因子，研究顯示，血管內皮細胞損傷時HGF及c-Met分泌增多，而內皮細胞損傷修復后，HGF及c-Met水平恢復正常，且該過程影響冠心病的發展，因此HGF及c-Met水平可反映冠心病嚴重程度［13］。PPAR-γ可結合過氧化物酶體增殖應答元件，調控下游多個基因表達。PPAR-γ激活可使HGF水平升高，進而對血管內皮產生保護作用［14］。本研究結果顯示，治療后觀察組患者PPAR-γ、HGF和c-Met水平低于對照組，提示阿托伐他汀鈣聯合替米沙坦可有效促進冠心病合并高血壓患者血管內皮修復。本研究結果還顯示，觀察組患者治療期間不良心血管事件發生率低于對照組，提示阿托伐他汀鈣聯合替米沙坦可有效減少冠心病合并高血壓患者不良心血管事件的發生。

綜上所述，阿托伐他汀鈣聯合替米沙坦可有效降低冠心病合并高血壓患者血壓、MMP-9及炎性因子水平，減輕血管內皮損傷并促進血管內皮修復，減少不良心血管事件的發生，值得臨床推廣應用。