亞臨床甲狀腺功能減退癥與心血管疾病風險因子關系的Meta分析

王向紅，姚克鋮，鄒秀蘭，曾令海，鄒瓊

亞臨床甲狀腺功能減退癥（subclinical hypothyroidism，SCH）是一種缺乏明顯臨床癥狀及體征的疾病，其診斷常基于促甲狀腺激素（TSH）水平升高并伴血清游離甲狀腺素水平正常［1］。美國國家健康與營養狀況調查結果顯示，當TSH參考范圍上限值為4.5 mIU/L時，年齡＞12歲人群SCH患病率約為4.3%［2］。美國科羅拉多州一項橫斷面調查研究顯示，當TSH參考范圍上限值設定為5.0 mIU/L時，SCH患病率約為8.5%［1］。雖然SCH患者無明顯臨床癥狀，但SCH對心血管系統的不利影響是多方面的，包括導致心臟舒張功能降低、加快動脈粥樣硬化［3］、損傷血管內皮功能［4］、增加頸動脈內膜中膜厚度（CIMT）［5］、誘發冠狀動脈疾病及增加冠心病患者病死率［6-7］。既往薈萃分析結果顯示，CIMT、脈搏波傳導速度（PWV）、血流介導的血管舒張功能（FMD）及硝酸甘油誘導的血管舒張功能（NID）是預測動脈粥樣硬化的無創檢測指標，可用于評估早期心血管事件發生風險，屬于心血管疾病風險因子［8］。心外膜脂肪組織（EAT）被認為是評價亞臨床冠狀動脈粥樣硬化風險的重要預測指標，亦屬于心血管疾病風險因子［9］。目前，有關SCH與心血管疾病關系的研究報道多為小樣本量研究。本研究采用Meta分析方法旨在分析SCH與心血管疾病風險因子的關系，為明確SCH與心血管疾病的關系提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機檢索PubMed、EMBase、Web of Science、萬方數據知識服務平臺、中國知網（CNKI）等數據庫，英文檢索詞：“subclinical hypothyroidism”“epicardial adipose tissue”“carotid intima-media thickness” “pulse wave velocity”“flow-mediated dilation”“glyceryl trinitrate-induced dilation”“case-control”，中文檢索詞：“亞臨床甲狀腺功能減退癥”“動脈粥樣硬化”“動脈硬化”“心外膜脂肪組織”“頸動脈內膜中膜厚度”“脈搏波傳導速度”“血流介導的血管舒張功能”“硝酸甘油誘導的血管舒張功能”。檢索時間為2001-01-01至2018-07-30，并手動審核檢索到的文獻，如相關數據未發表則通過E-mail聯系作者以獲取原始數據。

1.2 文獻納入與排除標準

1.2.1 文獻納入標準 （1）研究類型：病例對照研究；（2）研究對象：甲狀腺功能正常的受試者作為對照組，SCH患者作為SCH組；（3）結局指標：CIMT，PWV，EAT，FMD，NID。

1.2.2 文獻排除標準 （1）嚴重SCH或甲狀腺功能亢進者；（2）參與者正在接受藥物治療；（3）動物實驗、綜述。

1.3 資料提取及質量評價 由兩位研究員獨立篩選文獻并提取數據，如遇分歧則與第三位研究員協商解決。提取內容包括第一作者、發表年份、國家、例數、年齡及結局指標。采用紐卡斯爾-渥太華量表（NOS）評價文獻質量，該量表包括研究人群選擇、組間可比性、暴露因素的確定3個方面，總分9分，評分≤3分為低質量文獻、4～6分為中等質量文獻、≥7分為高質量文獻。

1.4 敏感性分析 采用依次剔除單個研究后生成新的效應量值評估總效應量值的穩定性。

1.5 統計學方法 采用STATA 12.0軟件進行Meta分析，連續變量采用標準化均數差（SMD）及其95%CI表示，各文獻間異質性檢驗采用I2檢驗，I2＞50%表明各文獻間有統計學異質性，采用隨機效應模型進行Meta分析；I2≤50%表明各文獻間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析。繪制倒漏斗圖以評價文獻發表偏倚。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 檢索結果 初步檢出682篇文獻，根據文獻納入與排除標準最終納入27篇文獻［10-36］，文獻篩選流程見圖1。納入的27篇文獻均為病例對照研究，共包含1 931例受試者，其中SCH組1 065例、對照組866例；高質量文獻22篇。納入文獻的基本特征及質量評價見表1。

圖1 文獻篩選流程Figure 1 Flow chart for literature screening

2.2 Meta分析結果

2.2.1 CIMT 13 篇文獻［10，12，16，18，20，23-24，27-29，31-32，34］報道了CIMT，各文獻間有統計學異質性（I2=83.3%，P=0.000），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，SCH組患者CIMT厚于對照組，差異有統計學意義〔SMD=0.37，95%CI（0.04，0.70），P＜0.01，見圖 2〕。

表1 納入文獻的基本特征及質量評價Table 1 Basic features and quality assessment of the involved literatures

2.2.2 PWV 4 篇文獻［11，13-14，35］報道了 PWV，各文獻間有統計學異質性（I2=99.0%，P=0.000），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，SCH組患者PWV快于對照組，差異有統計學意義〔SMD=3.57，95%CI（0.94，6.21），P=0.008，見圖3〕。

2.2.3 EAT 7 篇文獻［22-23，25-26，30，33，36］報道了 EAT，各文獻間有統計學異質性（I2=60%，P=0.020），采用隨機效應模型進行Meta分析；結果顯示，SCH組患者EAT厚于對照組，差異有統計學意義〔SMD=1.17，95%CI（0.87，1.47），P＜0.01，見圖 4〕。

圖2 SCH組和對照組受試者CIMT比較的森林圖Figure 2 Forest plot for comparison of CIMI between control group and SCH group

圖3 SCH組和對照組受試者PWV比較的森林圖Figure 3 Forest plot for comparison of PWV between control group and SCH group

圖4 SCH組和對照組受試者EAT比較的森林圖Figure 4 Forest plot for comparison of EAT between control group and SCH group

2.2.4 FMD 8 篇文獻［10，15，17，19，21，24，28-29］報道了 FMD ，各文獻間有統計學異質性（I2=87.8%，P=0.000），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，SCH組患者FMD劣于對照組，差異有統計學意義〔SMD=-1.53，95%CI（-2.16，-0.89），P＜0.01，見圖 5〕。

2.2.5 NID 5 篇文獻［15，17，19，21，24］報道了 NID，各文獻間無統計學異質性（I2=0%，P=0.780），采用固定效應模型進行Meta分析；結果顯示，SCH組患者NID低于對照組，差異有統計學意義〔SMD=-0.38，95%CI（-0.62，-0.14），P=0.002，見圖6〕。

2.3 發表偏倚 繪制發表偏倚倒漏斗圖發現，報道CIMT、EAT文獻呈對稱分布，發表偏倚的可能性較小，見圖7～8；報道FMD的為文獻分布不對稱，有明顯發表偏倚，見圖9。

2.4 敏感性分析 敏感性分析結果顯示，依次剔除單個研究后總效應量值無明顯變化。

圖5 SCH組和對照組受試者FMD比較的森林圖Figure 5 Forest plot for comparison of FMD between control group and SCH group

圖6 SCH組和對照組受試者NID比較的森林圖Figure 6 Forest plot for comparison of NID-induced dilation between control group and SCH group

圖7 報道CIMT文獻發表偏倚的倒漏斗圖Figure 7 Inverted funnel plot for publication bias of literatures reported CIMT

圖8 報道EAT文獻發表偏倚的倒漏斗圖Figure 8 Inverted funnel plot for publication bias of literatures reportedEAT

圖9 報道FMD文獻發表偏倚的倒漏斗圖Figure 9 Inverted funnel plot for publication bias of literatures reported FMD

3 討論

SCH患者無甲狀腺功能減退癥狀或僅有輕微甲狀腺功能減退癥狀，其診斷常基于TSH水平升高并伴有血清游離甲狀腺素水平正常。一項基于健康人群老齡化的研究結果表明，TSH水平可對心血管系統產生不利影響，當患者TSH水平＞7 mIU/L和10 mIU/L時，心力衰竭發生率分別為2.58%和3.26%［37］。RODONDI等［6］針對55 000人進行的橫斷面研究顯示，TSH水平升高與心血管事件發生率和病死率呈正相關。

CIMT是動脈粥樣硬化的監測指標，與心血管疾病密切相關。既往研究表明，當CIMT增加0.163 mm時，心肌梗死發生風險增加43%［38-39］。國外一項Meta分析結果顯示，SCH患者CIMT明顯增厚［40］。PWV指心臟每次搏動射血產生的沿大動脈壁傳播的壓力波傳導速度，是評估動脈僵硬度的一個簡捷、有效、經濟的無創指標，能綜合反映各種危險因素對血管的損傷。既往研究表明，PWV增快1 m/s則心血管事件發生風險增加14%［32］。EAT是心臟脂肪組織，生理條件下，EAT具有產熱、代謝和保護冠狀動脈/心肌等作用。FMD和NID均為反映內皮細胞功能的臨床指標。本Meta分析結果顯示，SCH組患者CIMT、EAT厚于對照組，PWV快于對照組，FMD和NID劣于對照組。

現有證據表明，SCH與CIMT、PWV、EAT、FMD及NID等心血管疾病風險因子有關，并可導致動脈壁增厚、變硬及內皮細胞功能損傷，將有助于SCH患者建立有效的心血管事件防控策略。但本Meta分析存在以下局限：（1）各研究納入和排除標準不同，部分患者伴有吸煙、肥胖、糖尿病、高脂血癥及高血壓等心血管疾病危險因素；（2）異質性來源無法確定。因此，SCH與心血管疾病風險因子的關系仍需更多大樣本量、高質量研究進一步證實。