格列苯脲與胰島素治療妊娠糖尿病安全性的Meta分析

劉金龍，張 巖，侯海燕，王 超，常 玉，陳 曉

妊娠糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)是妊娠前沒有糖尿病，妊娠時出現(xiàn)的高血糖癥狀，是妊娠期最常見的并發(fā)癥之一，發(fā)病率為5%左右，近年來呈現(xiàn)增長趨勢[1]。GDM會給母親和嬰兒帶來風險：GDM會增加母親妊娠高血壓、先兆子癇、剖宮產(chǎn)及晚年患2型糖尿病的風險；GDM會增加新生兒低血糖、嬰兒生長過度或黃疸的風險，嚴重的還可能造成死產(chǎn)，長大后罹患2型糖尿病及兒童期肥胖的風險也增高[2]。孕婦一旦確診GDM，需要立刻進行干預治療。如果通過改變生活方式不能控制好血糖，則需要藥物治療，包括胰島素和口服降糖藥。胰島素能控制血糖且不能透過胎盤屏障，對胎兒安全，因此被推薦為治療GDM的一線用藥[3]。因胰島素價格昂貴、需要皮下注射及調(diào)整治療劑量，所以目前口服降糖藥格列本脲逐漸成為潛在的替代治療方法，更易被患者所接受[4]。Langer等[5]發(fā)現(xiàn)，注射胰島素與口服格列苯脲這兩種治療方法的血糖控制效果沒有明顯差別，與注射胰島素相比，口服格列苯脲具有方便、經(jīng)濟和易操作的優(yōu)勢。雖然美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學會不建議使用格列苯脲作為首選藥物治療[6]，但是格列苯脲已成為美國治療GDM的常用治療藥物[7]。我國食品藥品監(jiān)督管理局仍然沒有將格列苯脲列入推薦范圍，本研究應用Meta分析對格列苯脲與胰島素治療GDM的安全性進行分析比較，以期為臨床治療妊娠糖尿病用藥提供循證醫(yī)學證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索要求 網(wǎng)絡(luò)全面檢索CNKI中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、CBM中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、萬方全文數(shù)據(jù)庫、Embase、Chchrane中心注冊的對照試驗(cochrane central register of controlled trials,CENTRAL)、PubMed，檢索時間為建庫至2018-11，采用EndnoteX8納入國內(nèi)外參考文獻。隨機對照試驗(RCT)，語言限于英文和中文，無論發(fā)表與未發(fā)表，采用分配隱藏和盲法均在納入范疇。中文檢索詞為：妊娠糖尿病、妊娠期糖尿病、格列苯脲、格列本脲、優(yōu)降糖、胰島素。英文檢索詞為：pregnancy diabetes mellitus、gestational diabetes mellitus、pregnancy diabetes、pregnancy in diabetics、glyburide、glibenclamide、insulin。

1.2 納入和排除標準 納入標準：單純運動和飲食療法控制血糖難以達到標準的GDM患者，研究對象不受年齡、種族、病程及國籍限制。排除標準：(1)合并其他內(nèi)科疾病，如多囊卵巢綜合征、甲狀腺功能低下、肝腎衰竭、嚴重的心血管疾病等；(2)糖尿病合并妊娠的患者和非臨床隨機對照研究；(3)重復發(fā)表的文獻；(4)胰島素或格列苯脲用于其他治療的研究；(5)患者對胰島素或格列苯脲過敏或用后有嚴重不良反應；(6)患有其他影響研究的疾病；(7)胰島素或格列苯脲與安慰劑比較。格列苯脲組患者采用單純格列苯脲治療GDM，如果療效不滿意，可轉(zhuǎn)為胰島素治療。胰島素組為單純用胰島素治療GDM，二者治療劑量及療程不限。

主要觀察指標為新生兒是否有低血糖和高膽紅素血癥。次要指標為新生兒出生結(jié)局，包括巨大兒、新生兒入重癥監(jiān)護室、早產(chǎn)、剖宮產(chǎn)。

1.3 文獻篩選與質(zhì)量評價 由兩名評價者分別獨立檢索相關(guān)文獻，通過閱讀標題、摘要、全文，檢索未發(fā)表文獻、會議論文和學位論文，部分文獻采用手工檢索。依照納入篩選文獻標準并對文獻的研究設(shè)計、患者納入、治療措施及其安全性結(jié)果進行評價，同時交叉進行核對，若存在分歧則通過討論或第三位評估員參與解決。各研究提取的數(shù)據(jù)主要包括：作者、發(fā)表時間、研究人群、試驗設(shè)計、納入患者、結(jié)局指標。如遇到無法提取的或模糊不明的信息，與原文作者取得聯(lián)系以獲取相關(guān)資料。

由兩名評價員對納入的所有研究進行質(zhì)量評價：(1)是否采用隨機分配方法；(2)是否采用盲法；(3)結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整；(4)是否采用隱藏分配方法；(5)是否說明有無退出或失訪及其人數(shù)和原因。

1.4 統(tǒng)計學處理 運用RevMan5.3軟件進行Meta分析，結(jié)果指標采用二分類變量進行統(tǒng)計，使用比值比(odds ratio，OR)或相對危險度(relativerisk，RR)統(tǒng)計量，均計算其95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)，P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。Mantel-haenszel方法用于二分類變量。通過I2統(tǒng)計學測量異質(zhì)性(I2不大于50%，異質(zhì)性都可以接受)，若P>0.10，I2≤50%，則認為多個研究有同質(zhì)性，使用固定效應模型計算合并統(tǒng)計量；若P≤0.10，I2>50%，則認為多個研究有異質(zhì)性，使用隨機效應模型計算合并統(tǒng)計量，并對可能導致異質(zhì)性的因素進行亞組分析或敏感性分析。

2 結(jié) 果

2.1 檢索結(jié)果 通過初步檢索，共檢索到中英文文獻436篇，其中CNKI數(shù)據(jù)庫87篇，萬方數(shù)據(jù)庫86篇，CBM數(shù)據(jù)庫43篇，Embase數(shù)據(jù)庫90篇，Cochrane圖書館20篇，PubMed數(shù)據(jù)庫110篇。利用Endnote軟件和人工查重，剔除130篇重復文獻；通過標題和摘要剔除287篇；通過下載閱讀全文，剔除12篇，最終共納入7篇文獻(英文5篇，中文2篇)，見圖1。

圖1 評價妊娠糖尿病文獻的篩選與納入流程

2.2 納入文獻的一般特征及質(zhì)量評價 共有2115例符合入選標準的參與者納入Meta分析(格列苯脲985例，胰島素1130例)，這些研究包括的國家有法國、以色列、伊朗、印度、中國[7-11]。納入文獻的一般情況見表1。所有納入的7個研究都是隨機對照試驗，其中5個研究采取的區(qū)組隨機，1個研究是隨機數(shù)字表法隨機，1個研究未描述隨機方法；隨機化隱藏5個研究，2個研究未說明是否隱藏；7個研究均未描述盲法。所有結(jié)果報告完整，其他偏倚來源不清楚。納入文獻的質(zhì)量評價見表2。

表1 妊娠糖尿病納入文獻的基本情況

RCT——隨機對照研究(randomized controlled trial)、①.巨大兒；②.新生兒低血糖；③.新生兒入重癥監(jiān)護室；④.早產(chǎn)；⑤.新生兒高膽紅素血癥；⑥.剖宮產(chǎn)

表2 妊娠糖尿病納入文獻的質(zhì)量評價表

注：納入文獻盲法均未描述，減員偏倚均未丟失數(shù)據(jù)，結(jié)果報告均完整

2.3 結(jié)局指標的Meta分析結(jié)果

2.3.1 巨大兒 7項隨機對照臨床研究報道了分娩出巨大兒的結(jié)局指標[7-11]。異質(zhì)性檢驗結(jié)果：χ2=8.23，P=0.22，I2=27%，表明7項研究結(jié)果之間的異質(zhì)性可以接受，因此合并統(tǒng)計量OR采用固定效應模型。合并統(tǒng)計量的結(jié)果：OR=0.89，95%CI=0.68～1.17，P=0.41，見圖2。

圖2 比較妊娠糖尿病試驗組和對照組在分娩出巨大兒的Meta分析

2.3.2 新生兒低血糖 6項隨機對照臨床研究報道了新生兒低血糖結(jié)局指標。異質(zhì)性檢驗結(jié)果：χ2=10.88，P=0.05，I2=54%，表明6項研究結(jié)果之間的有異質(zhì)性，因此合并統(tǒng)計量OR采用隨機效應模型。合并統(tǒng)計量的結(jié)果：OR=1.93，95%CI=1.10～3.39，P=0.02<0.05。

2.3.3 娩出新生兒入重癥監(jiān)護室 5項隨機對照臨床研究報道了新生兒入重癥監(jiān)護室結(jié)局指標。異質(zhì)性檢驗結(jié)果：χ2=5.91，P=0.21，I2=32%，表明5項研究結(jié)果之間的異質(zhì)性可以接受，因此合并統(tǒng)計量OR采用固定效應模型。合并統(tǒng)計量的結(jié)果：OR=0.71，95%CI=0.44～1.14，P=0.16。

2.3.4 娩出新生兒出現(xiàn)早產(chǎn) 3項隨機對照臨床研究報道了新生兒出現(xiàn)早產(chǎn)的結(jié)局指標。異質(zhì)性檢驗結(jié)果χ2=2.20，P=0.33，I2=9%，表明3項研究結(jié)果之間的異質(zhì)性可以接受，因此合并統(tǒng)計量OR采用固定效應模型。合并統(tǒng)計量的結(jié)果：OR=1.26，95%CI=0.88～1.99，P=0.33。

2.3.5 娩出新生兒出現(xiàn)高膽紅素血癥 4項隨機對照臨床研究報道了新生兒高膽紅素血癥的結(jié)局指標。異質(zhì)性檢驗結(jié)果χ2=3.61，P=0.31，I2=17%，表明4項研究結(jié)果之間的異質(zhì)性可以接受，因此合并統(tǒng)計量OR采用固定效應模型。合并統(tǒng)計量的結(jié)果為：OR=0.77，95%CI=0.52～1.16，P=0.21。

2.3.6 患者剖宮產(chǎn) 3項隨機對照臨床研究報道了母親剖宮產(chǎn)的結(jié)局指標。異質(zhì)性檢驗結(jié)果χ2=3.33，P=0.19，I2=40%，表明3項研究結(jié)果之間的異質(zhì)性可以接受，因此合并統(tǒng)計量OR采用固定效應模型，合并統(tǒng)計量的結(jié)果：OR=0.87，95%CI=0.67～1.13，P=0.29。

3 討 論

由于胰島素藥物的成本高，操作不方便，有創(chuàng)性注射和出現(xiàn)低血糖不良反應等原因，尋找治療有效、經(jīng)濟效益高、簡單操作、無創(chuàng)的替代治療方案，具有臨床現(xiàn)實意義。近年來，口服降糖藥格列苯脲已被確定為GDM治療中胰島素的替代藥物，其治療效果同胰島素無明顯差別[13-16]。

我們納入的6項研究報道了新生兒低血糖發(fā)生率，結(jié)果表明，與胰島素治療組相比，孕婦用格列苯脲治療后新生兒低血糖的風險較高(P=0.02)，這與之前的幾項研究結(jié)果一致[15-17]。本研究的格列苯脲組新生兒低血糖發(fā)生率為12.5%，大于Langer等[5]研究報道的9%，但遠低于Bertini等[18]研究報道的33%和Silva等[19]研究報道的25%。一項前瞻性隊列研究涉及被認為有低血糖風險的新生兒，其中包括40%的GDM母親所生的新生兒，他們的治療血糖水平閾值為47 mg/dL(2.6 mmol/L)，新生兒低血糖與正常血糖水平的新生兒相比，是否新生兒發(fā)生低血糖事件與2年后不良神經(jīng)發(fā)育結(jié)局無關(guān)[20]。由于女性患有GDM，主管醫(yī)師認為嬰兒有低血糖風險，出生后經(jīng)常監(jiān)測新生兒血糖，因此新生兒不太可能出現(xiàn)未被識別和未治療的低血糖癥。因此，與胰島素治療組相比，格列苯脲治療組新生兒低血糖風險增高，雖具有統(tǒng)計學意義，但不具有臨床意義。此外，本研究結(jié)果表明，兩組間在巨大兒、新生兒入重癥監(jiān)護室、早產(chǎn)、新生兒高膽紅素血癥和患者剖宮產(chǎn)方面沒有統(tǒng)計學意義。

此次Meta分析制定了嚴謹?shù)募{入和排除標準，且對納入文獻進行了偏倚風險評估，但仍存在以下局限：(1)本研究納入的人群來自美國、法國、以色列、伊朗、中國和印度，可能因為種族的因素造成偏倚或影響最終結(jié)果的可靠性；(2)納入文獻中有部分結(jié)局(如死胎、先兆子癇、新生兒呼吸窘迫綜合征等)指標僅有一兩篇進行了研究，數(shù)據(jù)量少，易產(chǎn)生偏倚，予以舍棄，有待進一步研究；(3)有證據(jù)表明格列苯脲能透過胎盤屏障，進入胎兒血液系統(tǒng)[21]，其對胎兒的長期潛在風險尚不清楚，需要以后進一步研究。

總之，對于患有GDM的孕婦，在密切監(jiān)測新生兒低血糖的情況下，使用格列苯脲與胰島素治療GDM在安全性上無明顯差別。