抗肝癌I號方改善早、中期原發性肝細胞癌患者生活質量的臨床研究

李牧嬋 徐春軍 王玉濤 王 琮

(1.首都醫科大學附屬北京中醫醫院兒科，北京 100010；2.首都醫科大學附屬北京中醫醫院肝病科，北京 100010；3.首都醫科大學附屬北京中醫醫院教育處，北京 100010)

原發性肝癌是全球最常見的癌癥，約82%的病例發生在發展中國家，全球發病率居癌癥發病第6位，病死率居癌癥死亡第3位[1]。原發性肝癌按病理類型可分為3類：肝細胞癌、肝內膽管細胞癌及肝細胞癌-肝內膽管細胞癌混合型。肝細胞癌是原發性肝癌最常見的病理類型，占90%以上[2]。隨著醫學的發展及人們健康意識的提高，人群中早、中期原發性肝癌的檢出率較前提高。早、中期肝癌患者尚處于肝癌最佳治療時期，有研究[3]顯示，早中期肝癌患者通過手術等治療手段清除腫瘤病灶之后，可以有較好的遠期療效，5年生存率可達50%～60%。因此，如何提高早、中期原發性肝癌患者生活質量成為重要研究課題之一。徐春軍教授在多年臨床工作中治療早中期原發性肝細胞癌患者均取得良好療效，患者生活質量得到明顯改善。本研究采用單臂自身前后對照方法，觀察36例早中期原發性肝細胞癌患者口服抗肝癌I號方生活質量改善情況及中醫癥狀改善情況。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取首都醫科大學附屬北京中醫醫院肝病科自2016年12月至2017年6月門診收治的早、中期原發性肝細胞癌患者36例為研究對象。36例患者中，共脫落4例(脫落率11.11%)，2例患者為失訪，2例患者為死亡。脫落的4例患者均未完成規定療程的1/2，故不統計療效。本研究最終共有32例患者完成試驗。32例患者中，男性23例(71.88%)；女性9例(28.13%)；年齡41～78歲，平均年齡為(58.34±8.35)歲。32例患者首次于本院肝病科門診就診時腫瘤區域淋巴結遠處轉移(Tumor Node Metastasis，TNM)分期情況為：Ⅰ期4例(12.50%)；Ⅱ期12例(37.50%)；Ⅲa期10例(31.25%)；Ⅲb期6例(18.75%)。32例患者中，既往行單次手術治療的患者15例(46.88%)；既往行單次射頻消融治療的患者4例(12.50%)；既往行肝動脈化療栓塞術(transcatheter arterial chemoembolization， TACE)治療的患者4例(12.50%)；既往行多次TACE治療的患者3例(9.38%)；既往行手術及TACE治療的患者3例(9.38%)；既往行手術及射頻消融治療的患者1例(3.13%)；確診肝癌后，未經治療的患者2例(6.25%)。32例患者中，既往有乙型肝炎病毒感染病史的患者23例(71.88%)，在治療期間除口服抗肝癌I號方外，合并口服乙肝抗病毒藥物治療；既往有酒精性肝硬化病史的患者5例(15.63%)，在治療期間未口服其他治療肝臟相關疾病的藥物；無肝臟相關基礎疾病的患者4例(12.50%)，在治療期間未口服其他治療肝臟相關疾病的藥物。

納入標準：符合2011年國家衛生部(現國家衛生健康委員會)醫政司《原發性肝癌診療規范》[4]中原發性肝細胞癌診斷；符合TNM分期I期、Ⅱ期、Ⅲa期、Ⅲb期標準，年齡18～85歲，性別不限；預計生存期在3個月以上；卡氏功能狀態評分標準(Karnofsky Performance Status， KPS)得分≥60分；患者自愿參加本項研究，簽署知情同意書。

排除標準：轉移性肝癌；妊娠期或哺乳期婦女；具有嚴重的原發性心、肺、腎、血液疾病者；具有嚴重智力障礙、精神障礙的患者；不能接受口服中藥治療的患者及對本研究藥物已知成分過敏者；正在參加其他臨床藥物試驗的患者。

1.2 方法

采用單臂臨床試驗，將符合納入標準的36例患者均口服抗肝癌I號方治療，藥物組方：生黃芪30～60 g，黨參10 g，炒白術10 g，黃芩10 g，當歸10 g，白芍10 g，枸杞子10 g，黃精10 g，炒酸棗仁15 g，藿香10 g，澤蘭15 g，白花蛇舌草30 g。氣滯證(肝郁氣滯)加醋柴胡10 g、川楝子10 g；血瘀證加丹參10 g、桃仁10 g、紅花10 g；脾虛證(或兼濕困)加茯苓10 g、生薏米20 g、佩蘭10 g；濕熱證(或熱毒)加茵陳10 g、炒梔子10 g、拳參10 g；陰虛證加生地黃10 g、北沙參10 g、麥冬10 g。每日1劑，水煎溫服，每次200 mL，每日2次，早晚分服。每14～30 d更換1次藥方，連續用藥6個月。

1.3 觀察指標

1.3.1 生活質量

采用歐洲癌癥研究與治療組織(European Organization for Research and Treatment of Cancer，EORTC)為評價癌癥患者生活質量設計的核心量表QLQ-C30(Versions 3.0)進行問卷調查。QLQ-C30共30個項目，包括5個功能子量表(軀體功能、角色功能、認知功能、情緒功能、社會功能)、3個癥狀子量表(疲倦、疼痛、惡心與嘔吐)、6個單項測量項目(氣促、失眠、食欲喪失、便秘、腹瀉、經濟困難)和1個總健康狀況子量表。問卷指標的評分采用分類評分法：總健康狀況分7類，從1分到7分；其他指標的評分分4類，從1分到4分。其中功能子量表及總健康狀況子量表得分越高，表示生活質量狀況越好；癥狀子量表及單項測量項目得分越高，表示生活質量狀況越差。QLQ-C30各領域記分方法如下：軀體功能得分=(Q1+Q2+Q3+Q4+Q5)/5，角色功能得分=(Q6+Q7)/2，情緒功能得分=(Q21+Q22+Q23+Q24)/4，認知功能得分=(Q20+Q25)/2，社會功能得分=(Q26+Q27)/2，總健康狀況得分=(Q29+Q30)/2，疲倦得分=(Q10+Q12+Q18)/3，惡心與嘔吐得分=(Q14+Q15)/2，疼痛得分=(Q9+Q19)/2，氣促得分=Q8，失眠得分=Q11，食欲喪失得分=Q13，便秘得分=Q16，腹瀉得分=Q17，經濟困難得分=Q28，其中Q1為問卷中第1題得分數值，Q2為問卷中第2題得分數值，以此類推。于開始治療前、治療3個月、治療6個月結束時對患者進行評定。

1.3.2 中醫臨床癥狀

參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[5]對原發性肝癌的34個主要癥狀按照重度4分，中度2分，輕度1分和無0分的評分標準，對癥狀進行評分。于開始治療前、治療3個月、治療6個月結束時對患者進行評定。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 生活質量

2.1.1 功能及總健康狀況

對5項功能子量表及總健康狀況進行統計分析，結果顯示，治療期間軀體功能、角色功能、情緒功能、認知功能、社會功能及總健康狀況評分均隨治療時間的延長逐漸上升(P<0.05)，詳見表1。

2.1.2 癥狀量表評分

對癥狀量表評分進行統計分析，結果顯示，治療期間除惡心與嘔吐及經濟困難外，其余癥狀評分均隨治療時間延長逐漸降低(P<0.05)，詳見表2。

2.2 中醫證候評分

2.2.1 中醫證候量化總積分

中醫證候量化總積分在治療期間隨治療時間延長逐漸降低(P<0.05)，詳見表3。

表1 功能子量表及總健康狀況評分情況Tab.1 Functional subscales and general health status

*P<0.05vsbefore treatment，△P<0.05vsafter 3 months treatment；n=32.

表2 癥狀子量表評分情況Tab.2 Score of symptom subscales

*P<0.05vsbefore treatment，△P<0.05vsafter 3 months treatment；n=32.

表3 中醫證候量化總積分比較Tab.3 Total integral of TCM syndromes

*P<0.05vsbefore treatment，△P<0.05vsafter 3 months treatment;；n=32;TCM:traditional Chinese medicine.

2.2.2 中醫臨床癥狀評分

對34項原發性肝癌中醫臨床癥候進行統計分析比較，結果顯示，脅痛、胸悶善太息、食少、脘悶、情緒抑郁、噯氣、惡心嘔吐、大便溏泄、神疲乏力、腹脹、面色晦暗、形體消瘦、大便干結、口黏不欲飲、心煩、易怒、黃疸、口苦、口干咽燥、溲赤、煩渴、五心煩熱、頭暈、耳鳴、腰酸、膝軟、失眠、盜汗共28項癥狀積分在治療期間降低 (P<0.05)，其中脅痛、胸悶善太息、食少、脘悶、情緒抑郁、噯氣、腹脹、面色晦暗、大便干結、口黏不欲飲、心煩、易怒、口苦、口干咽燥、溲赤、煩渴、耳鳴、膝軟、失眠共19項癥狀積分在治療期間持續降低(P<0.05)，詳見表4。

表4 患者各項中醫臨床癥狀得分比較Tab.4 Scores of TCM syndrome

*P<0.05vsbefore treatment;△P<0.05vsafter 3 months treatment；n=32;TCM:traditional Chinese medicine.

3 討論

原發性肝癌屬西醫的概念，祖國醫學典籍中并未發現肝癌的病名。根據原發性肝癌的臨床癥狀與體征，可將其歸為“肝積”“伏梁”“脅痛”“癥積”“臌脹”“黃疸”等范疇。近些年來，中醫藥治療原發性肝癌的療效愈發突出，在原發性肝癌患者臨床癥狀改善及生活質量提高方面有明顯的效果，中醫藥在原發性肝癌治療中的地位逐漸提高。徐春軍教授在多年的臨床醫療工作中對早中期原發性肝細胞癌患者的生活質量的改善明顯。

本研究基礎方來源于對既往徐春軍教授治療原發性肝癌方藥進行總結整理，得出“抗肝癌I號方”[6]。方中黃芪味甘，性微溫，歸肺、脾二經，張錫純謂其“補氣之功最優”，且黃芪有益氣之功而無壅閉之憂。生黃芪為徐春軍教授在治療肝病中的常用藥，在原發性肝癌的治療中重用生黃芪，意在補氣以扶正。黨參，《本草正義》[7]載：“健脾運而不燥，滋胃陰而不滯，潤肺而不犯寒涼，養血而不偏滋膩”，長于補中焦脾胃之氣，力量較為平和，既不過于滋膩亦不過于溫燥，并且黨參具有養血的功效，為氣血雙補之佳品。當歸，既可以補血，又可以行血。《日華子本草》[8]載：“破惡血，養新血”。白芍，味苦、酸、甘，性微寒，歸肝、脾經。因其味酸入肝，可酸斂肝陰以養血，養血柔肝而止痛。《本草備要》[9]載“補血，瀉肝，益脾，斂脾陰”。白術味苦、甘，性溫，歸脾、胃經。長于補氣健脾，燥濕利水。《本草匯言》[10]云：“脾虛不健，術能補之；胃虛不納，術能助之”。徐春軍教授在臨床上常用炒白術，炒后可減少白術刺激性，增強健脾益氣之功。黃芩味苦，性寒，歸肺、胃、膽、大腸經，長于清熱燥濕，瀉火解毒。《滇南本草》[11]載“上行瀉肺火，下降瀉膀胱火”。廣藿香味辛，性微溫，歸脾、胃、肺經，長于芳香化濁。《本草正義》[7]云：“藿香芳香而不嫌其猛烈，溫煦而不偏于燥烈，能祛除陰霾濕邪，而助脾胃正氣”。徐春軍教授在肝病治療中常用藿香，一方面，取藿香之辛散，以順肝喜散而惡收之性，正如《素問·臟氣法時論》[12]云：“肝欲散，急食辛以散之。”另一方面，肝病常易波及脾，脾虛則生濕，用之以藿香，意在化濕醒脾。白花蛇舌草味苦、甘，性寒，長于清熱解毒。澤蘭味苦、辛，性微溫。徐春軍教授常將澤蘭用于原發性肝癌的治療，取澤蘭“長于通肝脾之血，活血而不傷血”之功，與當歸同用，共奏活血化瘀之效，以利于腫瘤回縮。炒酸棗仁味甘、酸，性平，歸心、肝、膽經，長于養心益肝，安神，斂汗。《本草綱目》[13]載“其仁甘而潤，故熟用療膽虛不得眠、煩渴虛汗之證”。枸杞子味甘，性平，歸肝、腎經，長于滋補肝腎之陰，為平補腎精肝血之品。《藥性論》[14]載“能補益精諸不足，易顏色，變白，明目，安神”。《本草綱目》載“滋腎，潤肺，明目”。黃精味甘，性平，歸脾、肺、腎經，長于滋腎潤肺，補脾益氣，有補諸虛，填精髓之效。《本草正義》[7]載“按其功力，亦大類熟地，補血補陰，而養脾胃是其專長”。結合現代藥理研究，抗肝癌I號方中單味藥物提取物白芍總苷[15]、白術多糖[16]、黃芩苷[17]、白花蛇舌草總黃酮[18]、酸棗仁皂苷A[19]、枸杞多糖[20]、黃精多糖[21]均有抑制腫瘤生長的作用。

本研究結果顯示，生活質量量表中，5項功能子量表(軀體功能、角色功能、情緒功能、認知功能、社會功能)及總健康狀況子量表在口服抗肝癌I號方治療期間評分持續升高，差異均具有統計學意義。癥狀子量表中疲倦、疼痛及單項測量項目中氣促、失眠、食欲喪失、便秘、腹瀉在口服抗肝癌I號方治療期間評分持續降低，差異均具有統計學意義。本研究結果初步表明，抗肝癌I號方可改善早中期原發性肝細胞癌患者生活質量，且長期服藥療效較短期服藥療效好。

既往對于腫瘤的治療，著重于關注腫瘤大小，而對患者本身關注度不夠。隨著醫學的發展，人們逐漸意識到對于腫瘤的治療，不僅需要關注腫瘤大小，更需要關注的是患者的主觀體驗，也就是患者的生活質量。對腫瘤患者進行多學科診治已成為一種趨勢，中醫藥在提高腫瘤患者生活質量方面有獨特的優勢。不論是減輕手術、射頻、TACE等治療后患者出現的不適癥狀，抑或是單純中藥治療，中醫藥均可發揮不可替代的作用[22]。

34項原發性肝癌中醫臨床癥狀中，在治療期間癥狀得分持續降低的癥狀有脅痛、食少、脘悶、腹脹、情緒抑郁、失眠等19項。結合臨床，對口服抗肝癌I號方治療早中期原發性肝細胞癌改善明顯的常見癥狀分析如下：

脅痛：肝乃將軍之官，性喜條達而惡抑郁。若肝氣不舒，郁結于內，氣阻絡痹，可發生脅痛。氣為血之帥，血為氣之母，肝氣郁結，則血行不暢，郁結于內，亦可發為脅痛。肝絡失養，“不榮則痛”，脅痛亦可發生。原發性肝癌患者病程長，且正氣已虛，對于原發性肝癌患者脅痛產生的原因多為氣虛無力推動血行，瘀血阻絡而發為脅痛。抗肝癌I號方中當歸為血中之氣藥，可活血補血，澤蘭活血化瘀，可緩解脅痛癥狀。

食少、脘悶、腹脹：此三癥病位均在肝脾。肝與脾同居中焦，肝主疏泄，主調暢氣機，脾主運化，主吸收及傳輸水谷精微，使氣血生化有源。肝失疏泄，脾胃氣機升降失常，脾運化功能受阻，水谷精微吸收及傳輸功能失常，氣血生化乏源，無以濡養肝臟，肝臟功能難以復常，脾胃功能亦受到影響，形成惡性循環。脾運功能受阻故見食少；肝失疏泄，氣機升降失常故見脘悶、腹脹。抗肝癌I號方中生黃芪善補脾肺之氣，為“補氣之長”；黨參補氣養血，尤善補中氣；炒白術功善補氣健脾，為健脾要藥。脾氣虛衰，運化水濕功能受阻，易生內濕，而脾喜燥惡濕，方中藿香可化濕和中，用以治療“濕困脾”之況。諸藥合用，共同改善食少、脘悶、腹脹癥狀。

情緒抑郁：肝喜條達而惡抑郁，長期情志不暢，肝氣郁結，疏泄功能失常，可致五臟六腑功能失常。《雜病源流犀燭·諸郁源流》載“諸郁，臟器病也，其源本于思慮過深，更兼臟器弱，故六郁之病生焉”。在治療時以補五臟虛損為主要治療原則，抗肝癌I號方中炒酸棗仁滋補肝血，枸杞子補腎精肝血，黃精補脾滋腎，使情緒抑郁癥狀得以改善。

失眠：原發性肝癌患者失眠多因陰血不足、心失所養導致。水谷精微化為氣血，上奉于心，則心有所養，心神安寧。若氣血不足，心失所養，神不安寧，發為失眠。治療上以補益氣血為主要治療原則，尤應注重補益中焦脾胃，使運化受納功能正常，氣血化生有源。抗肝癌I號方中生黃芪、黨參、炒白術善補中氣，炒酸棗仁養心益肝安神，為養心安神要藥。諸藥合用，共同緩解失眠癥狀。

綜上，本研究初步觀察到抗肝癌I號方能夠提高早、中期原發性肝細胞癌患者生活質量、緩解臨床癥狀，且長期服藥效果比短期服藥效果好。體現了中醫藥對于原發性肝癌的治療有積極意義，彰顯了中醫辨證論治、辨證與辨病相結合的優勢。但由于本院肝病科只有門診，無病房，就診于本院肝病科門診的早中期肝癌患者數量有限，且絕大多數為尋求中醫治療就診，下一步需擴大樣本量，設立對照組，為臨床治療提供理論依據。