基于科學技術交叉的神經科學領域內新興技術識別

神經科學研究是當前國際科技前沿的熱點領域，孕育眾多顛覆性技術。神經技術是科學發展和人類生存的需要，理解腦的工作機制，直面神經發育的缺陷、神經退行性疾病、心理病患和精神健康以及類腦研究[1]等方面對于搶占國際競爭的技術制高點具有重要意義。

科技發達國家和國際組織早已充分認識到腦科學研究的重要性，相繼啟動了腦科學計劃。2013年，美國宣布啟動“通過推動創新型神經技術開展大腦研究”計劃 (簡稱“BRAIN計劃”)。該計劃將更加全面、深入地理解大腦的功能，加快神經技術研發，幫助科學家生成復雜的神經環路的實時圖景，開發大腦損傷 (如阿爾茨海默癥、精神分裂癥、自閉癥、癲癇和創傷性腦損傷) 的新療法[2]。同年，歐盟啟動的10億歐元“人類腦計劃”，側重從腦連接圖譜以超級計算機技術來模擬腦功能[3]，2014年日本也啟動了以狨猴為模型研究各種腦功能和腦疾病的機理[4]。

除了各國的戰略規劃外，民生、軍事及商業領域內的智庫報告也都提及了新興神經技術的影響或者應用前景。2017年，經濟合作發展組織(OECD)發布的《2016科技創新展望報告》中重點闡述了未來十大科技趨勢，其中神經科技、人工智能、合成生物學等新興關鍵技術都赫然在列[5]。上述新興關鍵技術既具備推動生產力進步的巨大潛力，也帶來不確定性和風險，甚至倫理和道德爭議。美國科學院應美軍國防情報局國防預警辦公室需求，連續2年發布了Opportunities in Neuroscience for Future Army Applications[6]及Emerging cognitive neuroscience and related technologies[7]，采用技術預警方法對認知神經科學的軍事應用前景進行分析。國際著名調研機構CB Insights通過挖掘創投數據和媒體信息后，總結出影響世界的十大顛覆性領域，涵蓋了神經技術、再生醫學等。

腦科學研究亦被我國列為事關未來發展的重大科技項目之一，我國的腦科學計劃正在緊鑼密鼓地籌備之中，以搶占腦科學前沿研究制高點。“腦科學與認知科學”是我國長期重點部署領域，《國家中長期科學和技術發展規劃綱要(2006-2020年)》[8]、《國家“十二五”科學和技術發展規劃》、《“十二五”生物技術發展規劃》[9]、《國家自然科學基金“十二五”發展規劃》以及《國家自然科學基金“十三五”規劃》[10]等均對神經科學發展進行了部署。《“十三五”國家科技創新規劃》[11]面向2030年，力爭在一批體現國家戰略意圖的重大科技項目上有所突破，腦科學與類腦研究就是其中的重點方向之一。2018年1月，國務院發布《關于全面加強基礎科學研究的若干意見》[12]，對腦科學等重大科學問題做出部署。2018年3月，北京腦科學與類腦研究中心正式宣告成立，建設工作全面啟動，這既是北京落實中央關于設立“國家科技創新-2030”重大項目的戰略部署，也是加強全國科技創新中心建設的重要舉措。搶占國際競爭的技術制高點，需及時識別新興技術。本文從科學技術交叉視角探索神經科學領域內新興技術識別。

1 數據與方法

新興技術是建立在科學基礎上的革新[13]，表現為知識密集型的原創發明。重大創新突破的啟動點往往源于科學與技術的交叉處，始于科學與技術的交互中[14]。現在多數方法以論文或者專利為獨立的單一載體，進行研究前沿(或稱科學前沿)和技術前沿的探索，但可能未體現出科學與技術的交叉融合、相互推動及協同發展[14]。

2018年公布的Nature Index 2017創新表格中使用了一個新的指標—國際創新和行業影響力映射(In4M)度量標準，其原理是探索文獻被專利的引用情況，評估全球研究機構對產業和創新的影響。負責In4M指標研究的團隊[15]提到論文與專利的鏈接可作為繪制創新前沿圖譜的第一步，以學術科學在創新生態系統中的影響和作用作為開端，其研究結果還提到了生物醫學技術和醫藥領域更加依賴于基礎科學研究。本文以論文—專利引用作為科學與技術交叉的基礎測度指標，從交叉的視角探索生物醫學技術領域內引用相近科學論文的專利耦合簇所表征的新興技術。

基于Web of Science數據庫，經過預檢索及專家咨詢，選取Web of Science核心合集中的研究方向(Research Area)與學科類別 (Web of Science Category)中與神經科學及神經系統疾病、精神疾病相關(包括Neurosciences & Neurology、Clinical Neurology、Neurosciences和Psychiatry)的研究方向和與學科類別集合中所含論文集。根據上述檢索策略獲取2013-2017年的神經科學及神經系統精神疾病相關的SCI論文，進而獲取被基本科學指標數據庫(Essential Science Indicators，ESI)收錄的高被引論文3 523篇。使用Lens.org構建專利-論文引用映射關系[14]，得到290篇ESI高被引論文被524篇專利引用，之后使用Gephi自動化布局類型中的ForceAtlas圖布局算法(基于力引導算法)得到專利簇。專利信息來源于Innography數據庫。

2 結果與分析

2.1 對技術產生影響的科學研究態勢

2.1.1 國家分布

基于Web of Science數據庫和基本科學指標數據庫獲取2013-2017年的神經科學及神經系統精神疾病相關的ESI高被引論文3 523篇。其國家分布如表1所示(因1篇文獻可能有多個國家作者，論文數有重復統計現象)。

在這3 523篇論文中有290篇ESI高被引論文被524個專利引用(截至2018年4月18日)，占總高被引論文數的8.2%。但相關ESI高被引論文發表最多的國家被專利引用的百分比并不是最高的，如日本與法國的相關ESI高被引論文被專利引用的百分比分別為14.7%和12.9%，中國相關ESI高被引論文被專利引用的百分比為4.4%。

表1 2013-2017年神經科學領域內ESI高被引論文國家分布(Top20)

2.1.2 疾病研究熱點

神經科學領域內290篇被專利引用的ESI高被引論文所關注的疾病熱點主要有神經炎癥、阿爾茨海默病、腦中風、抑郁癥、帕金森疾病等，關于病理機制的熱點主要有Tau蛋白、α-突觸核蛋白、C9ORF72等(表2)。

表2 2013-2017年神經科學領域專利引用的ESI論文熱點詞

2.1.3 研究資助機構

2013-2017年間，資助神經科學領域的290篇ESI高被引論文數前10的機構及其作為專利權人引用該部分論文的專利數如表3所示。美國國立衛生研究院以及英國醫學研究理事會資助的被專利引用的ESI高被引論文數分別為122篇和23篇，但他們并不作為專利權人持有該部分專利授權。百時美施貴寶、默克、禮來、輝瑞和諾華這些大型藥企既注重基礎研究(科學論文)的投入，也注重技術(專利)的所有權。

表3 2013-2017年神經科學領域內被專利引用的ESI高被引論文資助機構(Top10)

2.2 受科學影響的技術研發態勢

2.2.1 專利技術來源國分布

290篇ESI高被引論文被524個專利(434個專利族)引用。專利來源國如圖1所示。從圖1可以發現，美國、德國、法國和英國既是神經科學領域內ESI論文數較多的國家，同時也是專利來源較多的國家。神經領域內日本的ESI高被引論文數雖然未進入前10，但是其ESI高被引論文被專利引用的百分比居首(為14.7%)，其專利來源數居全球第八位，說明日本注重基于基礎科學的技術發展。

圖1 2013-2017年神經科學領域內被引用的ESI高被引的專利技術來源國分布

2.2.2 技術研發熱點

從IPC號分類所占的比例(表4)可以看出，該部分專利涉及到含肽藥物制劑的研發、突變或遺傳工程、未分化細胞和電療法等方面，揭示了多項腦疾病新藥研發、腦疾病的診斷技術是神經科學領域內研發熱點。

表4 2013-2017年神經科學領域內引用ESI論文的專利IPC號(TOP10)

2.3 科學技術交叉的神經科學領域內新興技術主題

使用Lens.org構建專利-論文引用映射關系后，構建矩陣。為了優化聚類效果，還需設定一個合理的閾值。經過反復試驗，耦合強度≥5次時，聚類效果較佳(圖2)。經過Force Atlas圖布局算法得到22個集合，涉及神經元活性的光遺傳學探針研發、利用PET診斷或者治療阿爾茨海默病的特異性抗體研發、抑郁癥和成癮性的靶向治療、肌萎縮側索硬化癥的基因和藥物治療策略、類腦體培育和神經干細胞的干性維持和分化等(表5)。

圖2 神經科學創新前沿技術主題

16243β-44PETAD45tau46473839310NMDA、311CGRP312AD313、314Nav1.7315316217218NCCa-ATP219220221、、2222

3 結論及討論

我國腦科學和智能技術相關領域專家曾舉行多次討論會形成了初步的專家共識，并結合國情對人類腦計劃進行評價和展望，對中國腦計劃研究提出了布局建議：以闡釋人類認知的神經基礎為“主體”，以腦部疾病的早期診斷與干預和類腦智能研究為“兩翼”[16]。2016年，“腦科學和類腦研究”被列入中國國家重大科技創新和工程項目。

3.1 腦認知的神經原理研究技術

對腦和神經系統的研究已深入到了細胞和分子水平，對神經信號的發生和傳遞規律已有了深入了解，對困擾人們已久的若干腦及神經系統疾病的病因和發病機制也有了相當的知識積累[17]。腦科學發展速度的加快得益于大量新技術的涌入，如新型整體透明成像腦結構成像技術、高精度大范圍監測神經活動的技術、腦刺激術以及腦機接口技術等。另外值得一提的是，神經科學領域內新興技術主題(表5)中提到的以光遺傳學為代表的神經環路解析技術。光遺傳學技術是2005 年誕生的技術，斯坦福大學 Karl Deisseroth實驗室刊發在《Nature Neuroscience》的文章闡明，他們是通過在神經細胞中表達光敏蛋白，響應不同波長的光刺激實現對神經功能的調控。該技術表示人類正式擁有了精準操控大腦的工具[18]。這項技術微創精準，作為神經科學研究工具，無疑是個跨越式的進步。2014年，光遺傳學在Nature Methods十周年紀念特刊中被點評為對生物學研究最具影響的十大技術之一。

3.2 重大腦疾病的早期診斷與干預

神經發育疾病(如自閉癥)、精神疾病(如抑郁癥和成癮性)和神經退行性疾病(如阿爾茨海默病和帕金森)等重大腦疾病的早期診斷與干預已成為全球人口健康領域正面臨的重大挑戰。隨著社會老齡化，阿爾茨海默病患病率上升趨勢明顯。世界衛生組織2018年發布的全球十大死亡原因中，阿爾茨海默病在死亡原因中的排名由2000年的第14位上升至2016年的第5位。目前，僅6種阿爾茨海默病藥物獲得美國食品與藥品監督管理局(FDA)的批準。在過去的20年中，有146個阿爾茨海默病藥物研發失敗[19]。但是阿爾茨海默病市場潛力巨大，仍然有許多公司前仆后繼。神經科學領域內新興技術主題中(表5)提到的特異性抗體治療手段(包括靶向tau蛋白)和早期診斷技術已進入重點研究之列。

對其他神經系統相關疾病的治療，如肌萎縮側索硬化癥、肌營養不良病等，基因技術(包括反義寡核苷酸技術)亦開始嘗試應用(表5)。此外，神經干細胞理論的提出及探索為神經系統疾病的治療帶來了很大的希望。

3.3 類腦智能研究

腦科學與智能技術的深度融合，將極大地推動類腦智能研究的突破和發展，引領未來世界人工智能的發展方向，重塑國家的工業、軍事、服務業等行業格局，成為國家核心競爭力的重要體現。技術主題列表(表5)中闡述的基于神經信號的身份識別技術僅僅揭示了類腦智能研究應用的冰山一角。專家預測，至2050年，類腦人工智能的應用將出現重大突破，在生命健康領域，各類腦芯片、腦刺激技術、腦機接口裝置將被使用，微型智能系統神經植入，將大幅度提升人類的感知與認知能力，仿生器官將被普及等等。而神經認知理解方面的成果亦會革新人工智能的算法基礎，實現更貼近于人腦機制的計算機運算與認知，神經網絡框架變得更加精密[20]。

4 結語

21世紀以來，以合成生物學、基因編輯、腦科學、再生醫學等為代表的生命科學領域孕育著新的變革。社會老齡化進程的加快使得老年癡呆、帕金森病等神經退變性疾病危害日益嚴重，現代社會生存競爭壓力使得焦慮癥、抑郁癥等精神疾患發病率不斷攀升，急需新的預防干預和有效的治療手段[21]。隨著當前國內外科技經濟形勢的深刻變化，客觀上迫切需要開展神經科學技術預測及新興技術識別。基于科學與技術交叉視角，初步探索神經科學領域內的新興技術，下一步會分析比較國內外學科的發展現狀，以神經科學與中國未來經濟社會發展前景關系的系統性刻畫和描繪為重點，以期為學科布局、搶占科技發展制高點提出決策咨詢建議。