甲硝維參膨脹栓與奧硝唑栓治療滴蟲性陰道炎的多中心、隨機、平行、開放性III期臨床研究

李紅，劉琳琳，李學民，朱曉芬，杭云

（1.南方醫(yī)學科大學附屬南方醫(yī)院 婦科，廣州 廣東 510003；2.廣東省廣州市婦女兒童醫(yī)療中心 婦科，廣州 廣東 510002；3.暨南大學附屬第一醫(yī)院 婦科，廣州 廣東 510005；4.廣東省廣州市中醫(yī)院 婦科，廣州 廣東 510006；5.廣東省番禺區(qū)中心醫(yī)院 婦產(chǎn)科，廣州 廣東 510006）

滴蟲性陰道炎是一種常見的婦科疾病，其病因是由陰道毛滴蟲引起的。臨床上傳統(tǒng)的治療藥物是甲硝唑和奧硝唑，其主要特點是抗厭氧菌和抗滴蟲性強[1]。它發(fā)揮抗微生物作用的機制可能是通過分子中的硝基在無氧環(huán)境中還原成氨基或通過自由基的形成，與細胞成分相互作用，從而導致微生物死亡[2]。但目前并未發(fā)現(xiàn)甲硝唑陰道膨脹栓與奧硝唑栓療效對比的臨床研究。本研究基于此開展多中心研究評價甲硝唑陰道膨脹栓與奧硝唑栓的臨床療效與安全性差異，為臨床用藥提供依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 研究方案

本試驗為多中心、隨機、雙盲、陽性藥物平行對照臨床試驗，研究方案得到院倫理委員會批準認定并報國家藥品食品監(jiān)督管理局備案。

1.2 研究對象

入選5個中心576例經(jīng)微生物檢查確定為滴蟲性陰道炎患者，根據(jù)隨機數(shù)列表隨機分為治療組288例，給予甲硝維參膨脹栓；對照組288例，給予奧硝唑栓。

入選標準[3]：①臨床診斷為滴蟲性陰道炎患者，診斷標準為陰道分泌物增加、外陰搔癢、外陰與陰道充血，可伴有尿路刺激癥狀、陰道分泌物檢查見滴蟲；②有性生活史、非月經(jīng)期；③年齡18～60歲；④具有隨訪條件，依從性好；⑤簽署知情同意書。排除標準：①妊娠和哺乳期患者；②對硝基咪唑類藥物過敏者；③嚴重肝、腎、心臟、造血系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者；④合并其他生殖道感染者；⑤1周內(nèi)用過其他抗生素及陰道用藥者。剔除標準：①違反設計方案者；②各種原因失訪者；③因嚴重不良反應不能完成治療者。

1.3 治療方法

治療組288例，給予甲硝維參膨脹栓1粒/次，對照組288例，給予奧硝唑栓1片/次，兩組連續(xù)用藥7 d，停藥1 d和停藥后生理期后7 d，觀察癥狀、體征并進行陰道分泌物病原學檢查。

試驗藥：甲硝維參陰道膨脹栓，批號：20130320，規(guī)格：膨脹栓，每枚含甲硝唑500 mg、人參莖葉總皂苷25 mg及維生素E 40 mg，哈爾濱歐替藥業(yè)提供。奧硝唑栓，批號20130408，含克霉唑0.15 g，由湖南方盛制藥提供。晚上睡前置入陰道內(nèi)深部，7 d為1療程。試驗期間禁用其他抗菌素藥物及陰道用藥；用藥期間避免性生活，禁用含酒精飲料。

1.4 癥狀與體征評價

按評分標準進行評分。外陰瘙癢：0分，無瘙癢；1分，輕度，有外陰瘙癢感，能忍受，不影響工作和睡眠；2分，中度，介于輕重之間；3分，重度，嚴重瘙癢，無法忍受，影響工作和睡眠。陰道分泌物增加：0分，無增加；1分，穹隆少量分泌物；2分，穹隆可見積液；3分，穹隆積滿分泌物。其他各項包括外陰灼痛、尿頻尿急、外陰充血、陰道黏膜充血、泡沫樣分泌物及膿性分泌物：0分，無；1分，有陰道分泌物。檢查方法（包括病原學檢查及陰道清潔度）：用生理鹽水懸滴法涂片染色，以病原學檢查指標作為主要判斷指標[4-5]。

1.5 療效評價指標

痊愈：癥狀、體征、實驗室檢查及病原學檢查均恢復正常。顯效：癥狀、體征及實驗室檢查均明顯好轉(zhuǎn)；癥狀、體征評分降低50%以上；陰道分泌物滴蟲為陰性。進步：癥狀、體征及實驗室檢查均略有好轉(zhuǎn)；癥狀、體征評分降低50%以下；陰道分泌物滴蟲為陽性。無效：癥狀、體征及實驗室檢查均無改變或加重；陰道分泌物滴蟲為陽性。痊愈和顯效合計為有效，據(jù)此計算有效率。

1.6 藥物不良反應觀察

觀察用藥前后血壓、脈搏等生命體征的變化。全身性藥物不良反應為過敏反應；局部藥物不良反應有陰道局部燒灼感、陰道干燥等。觀察用藥前后血、尿常規(guī)及肝腎功能的變化。

1.7 統(tǒng)計學方法

研究方案、表格、病例觀察表和隨機表統(tǒng)一設計，資料統(tǒng)一收集采用PASS進行數(shù)據(jù)處理。有效性評價的分析資料包括意向性分析（intentionto-treat,ITT），并作符合方案設計資料分析（perprotocol population,PP）。計量資料比較采用配對t檢驗（或秩和檢驗）；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗、等級秩和檢驗及等效性檢驗。對藥物、年齡、合并用藥等因素對療效的影響進行Logistic回歸分析。

2 結(jié)果

2.1 臨床基線

本試驗共576例患者，脫落6例，兩組完成治療和隨訪病例共570例，治療組284例，對照組286 例。兩組病例一般臨床資料比較見表1，治療前病情輕重的比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 短期臨床療效

結(jié)果顯示，對照組瘙癢評分高于治療組，治療組治愈率顯著高于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組陰道分泌物、陰道情況、有效率比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表2。

2.3 長期療效比較

結(jié)果顯示，治療組瘙癢評分、陰道分泌物評分、陰道情況評分、復發(fā)率均顯著低于對照組。治療組治愈率、有效率均高于對照組。兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3。

表1 兩組基線水平比較 （±s）

表1 兩組基線水平比較 （±s）

項目 例數(shù) 年齡/歲 病程/d 瘙癢評分/分 陰道分泌物評分/分 陰道情況評分/分對照組 286 28.4±8.2 17.3±2.1 2.9±0.6 2.8±0.3 2.8±0.5治療組 284 29.8±6.5 18.4±1.6 2.9±0.5 2.7±0.2 2.8±0.6 t值 0.450 0.560 0.470 0.570 0.430 P值 0.948 0.982 0.928 0.879 0.892

表2 兩組停藥后臨床療效比較

表3 兩組停藥后生理期7 d后療效比較

2.4 不良反應

對照組6例發(fā)生輕微疼痛，治療組7例發(fā)生輕微疼痛，一般無需處理便可自行緩解，兩組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.45，P=0.94）。

3 討論

滴蟲性陰道炎是由陰道毛滴蟲引起的臨床上常見的陰道感染，發(fā)生率較高，是婦科門診的常見病，與其他醫(yī)學原蟲不同的是，陰道毛滴蟲僅有滋養(yǎng)體期，而無包囊期[6]。硝基咪唑類藥物是目前臨床上治療陰道毛滴蟲、阿米巴滋養(yǎng)體、藍氏賈第鞭毛蟲等醫(yī)學原蟲感染以及厭氧菌感染最常用的藥物，該類藥物拮抗醫(yī)學原蟲感染與厭氧菌感染的機制不一，其抗醫(yī)學原蟲的機制是硝基咪唑類藥物可以抑制醫(yī)學原蟲的氧化還原反應，從而使原蟲的氮鏈發(fā)生斷裂，達到殺滅原蟲的作用[7]。藥物治療不但能緩解滴蟲陰道炎的癥狀，還能減少傳播。硝基咪唑類藥物是目前已知的唯一有效的抗滴蟲藥物，其中最為常用且被美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration,FDA）批準的有甲硝唑和替硝唑[8]。

甲硝維參是復方制劑，主要含有甲硝唑、人參皂苷、維生素E，其中甲硝唑具有較強的殺滅滴蟲作用及抗瘙癢作用，人參皂苷則主要改善陰道免疫功能，防止滴蟲性陰道炎的復發(fā)[9]。陰道膨脹栓是創(chuàng)新劑型，它通過特制的高吸水性棉條構成，具有快速吸水、高含量吸水特點，是普通棉條吸水量的10倍，可阻止藥液側(cè)漏，另外膨脹棉條吸水膨脹后，藥物與陰道壁接觸面積更大，藥物作用更充分[10]。

本研究通過比較甲硝維參與奧硝唑治療滴蟲性陰道炎的療效與安全性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，甲硝維參短期療效方面，控制瘙癢及治愈率的指標顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。這可能與甲硝維參膨脹栓與陰道壁接觸面積更大，藥物作用更充分有關。長期療效方面研究顯示，甲硝維參膨脹栓在瘙癢控制、陰道分泌物、陰道情況概述、治愈率、有效率及復發(fā)率的指標均顯著優(yōu)于奧硝唑栓，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。這可能是因為膨脹栓接觸面積大，殺滅了更多的滴蟲，也可能是人參皂苷激活了局部陰道的免疫功能，防止了滴蟲的再繁殖。

綜上所述，對于確診的滴蟲性陰道炎患者，本研究揭示，甲硝維參陰道膨脹栓相比奧硝唑栓，瘙癢控制率更優(yōu)、治愈率更高，復發(fā)性更低，因此值得進一步臨床應用的推廣。