系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并感染的病原體變遷及革蘭陰性菌耐藥性變化

楊夢妮，游運(yùn)輝，王涵，申蔓玉

（中南大學(xué)湘雅醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科，湖南 長沙 410008）

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus,SLE）是一種慢性自身免疫性疾病，可引起多系統(tǒng)損害，如皮膚、血液、關(guān)節(jié)、腎臟及中樞神經(jīng)系統(tǒng)。有文獻(xiàn)[1]指出感染可增加狼瘡患者早期和晚期的病死率，除因疾病本身活動(dòng)、狼瘡腎損害及心血管事件等死亡原因外，感染是目前造成狼瘡患者死亡的最重要原因[2-3]。激素沖擊及有合并癥的患者更容易合并感染[4]。對于狼瘡患者，發(fā)熱是疾病活動(dòng)還是感染難以鑒別，治療方案不相同。獲得病原學(xué)依據(jù)對感染的診斷至關(guān)重要。由于激素、免疫抑制劑及抗生素的濫用，許多病原體出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，病原菌分布廣泛且復(fù)雜[5]，了解病原體的變遷及常見細(xì)菌耐藥情況的變化對臨床醫(yī)生對抗菌藥物的選擇起到導(dǎo)向作用。

1 資料與方法

1.1 病例資料

回顧性分析2010年9月-2017年10月中南大學(xué)湘雅醫(yī)院風(fēng)濕免疫科出院診斷為系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并感染的患者，狼瘡的診斷均符合1997年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)修訂的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)，感染的診斷依據(jù)患者臨床表現(xiàn)及輔助檢查，記錄所有患者的病原學(xué)資料，將時(shí)間分為2010年9月-2014年3月和2014年4月-2017年10月兩個(gè)時(shí)間段，分析不同時(shí)間段內(nèi)病原體的變遷及耐藥性的變化情況。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①出院診斷為SLE合并感染的患者；②病原學(xué)檢測結(jié)果陽性且有藥敏結(jié)果。排除標(biāo)準(zhǔn)：①SLE患者合并感染但無病原學(xué)陽性結(jié)果；②病原學(xué)陽性但無藥敏結(jié)果；③同時(shí)合并其他自身免疫性及炎癥性疾病、腫瘤等。

1.3 真菌感染的標(biāo)準(zhǔn)

有真菌感染的誘因、癥狀、體征，并符合以下一項(xiàng)[6]：①血培養(yǎng)為陽性；②兩次以上痰、尿、便及局部分泌物培養(yǎng)出同一真菌；③骨髓及封閉體腔穿刺液鏡檢發(fā)現(xiàn)真菌或抗原反應(yīng)陽性，或培養(yǎng)結(jié)果陽性。

1.4 研究方法

對于入選的病原菌結(jié)果，使用VITEK2系統(tǒng)及配套用細(xì)菌鑒定和藥敏卡，根據(jù)菌落形態(tài)、革蘭染色、觸酶和氧化酶等試驗(yàn)，通過VITEK2系統(tǒng)進(jìn)行細(xì)菌鑒定及藥敏試驗(yàn)。使用Excel軟件對革蘭陰性菌及革蘭陽性菌種類及藥敏結(jié)果進(jìn)行記載并計(jì)算耐藥率，同時(shí)記錄病原體來源標(biāo)本種類。用χ2檢驗(yàn)比較不同時(shí)間段內(nèi)細(xì)菌對抗生素耐藥率（耐藥率不低于50%）的差異，標(biāo)本來源構(gòu)成用百分比表示。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，計(jì)數(shù)資料以百分比（%）表示。計(jì)數(shù)資料之間的比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本情況

收集到病原體檢測陽性且有藥敏結(jié)果的患者2010年9月-2014年3月共96例，男14例，女82例；平均年齡（37.1±13.4）歲，平均住院日（22.6±16.7）d，2014年4月-2017年10月共121例，男16例，女105例；平均年齡（40.3±14.1） 歲，平均住院日（22.1±14.5）d。

2.2 SLE患者的病原體構(gòu)成方面

2010年9月-2014年3月檢出結(jié)果為陽性的病原體共169株，革蘭陰性菌占41.4%，以大腸埃希菌占首位，真菌占40.2%，以白假絲酵母菌占首位，革蘭陽性菌占15.4%，以金黃色葡萄球菌占首位。2014年4月-2017年10月共檢出結(jié)果為陽性的病原體共174株，真菌占39.1%，仍以白假絲酵母菌為主，革蘭陰性菌占38.5%，以鮑曼不動(dòng)桿菌占首位，革蘭陽性菌占19.5%，以金黃色葡萄球菌為首位。病原體來源最多的標(biāo)本是痰液，其次為尿液，第三為血液，見圖1、圖2和表1。

表1 各標(biāo)本來源構(gòu)成情況

圖1 2010年9月-2014年3月主要病原體分布情況

圖2 2014年4月-2017年10月主要病原體分布情況

2.3 主要革蘭陰性菌耐藥性分析

2010年9月-2014年3月及2014年4月-2017年10月，大腸埃希菌對β-內(nèi)酰胺類、頭孢一代及頭孢三代耐藥率較高且有所上升，大腸埃希菌對氨芐西林耐藥率均很高且仍持續(xù)上升。鮑曼不動(dòng)桿菌對呋喃妥因耐藥率超過95%，對β-內(nèi)酰胺類、碳青霉烯類耐藥率較高且升高，對頭孢他啶耐藥率明顯下降，由66.7%下降至23.8%，對氨芐西林/舒巴坦耐藥率也明顯下降，由66.7%下降至14.3%。肺炎克雷伯菌對多種抗生素，如喹諾酮類、頭孢一代、磺胺類耐藥率較低，對頭孢三代、β-內(nèi)酰胺類耐藥率較高。銅綠假單胞菌近些年來對頭孢三代、β-內(nèi)酰胺類、磺胺類耐藥率明顯上升，如對頭孢曲松、呋喃妥因、氨芐西林、復(fù)方新諾明及頭孢替坦耐藥率為100%。對兩個(gè)時(shí)間段內(nèi)常見革蘭陰性菌的耐藥率超過50%的抗生素進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，除肺炎克雷伯桿菌對哌拉西林他唑巴坦（P＜0.05）及亞胺培南（P＜0.05）的耐藥率變化、鮑曼不動(dòng)桿菌對頭孢替坦（P＜0.05）耐藥率變化差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外，余變化差異結(jié)果分析均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩個(gè)時(shí)間段內(nèi)常見革蘭陰性菌耐藥情況 %

3 討論

系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者容易合并感染，感染促進(jìn)疾病的進(jìn)展[7]，如EB（Epstein-Barr）病毒、巨細(xì)胞病毒，嚴(yán)重的感染，如膿毒血癥危及患者生命，控制感染對控制SLE的活動(dòng)起到關(guān)鍵作用，降低病死率，延長生存時(shí)間，了解感染的病原體構(gòu)成及耐藥性變化對于控制感染至關(guān)重要。既往文章較多的討論某一段時(shí)間內(nèi)SLE合并感染的相關(guān)情況分析，不同醫(yī)院有不同的樣本來源，本文通過對同一醫(yī)院兩個(gè)不同時(shí)間段內(nèi)的病原體的構(gòu)成情況分別進(jìn)行回顧性分析，了解病原體構(gòu)成及耐藥性的變化，指導(dǎo)臨床診治。

本文發(fā)現(xiàn)SLE合并感染的病原體以革蘭陰性菌及真菌多見，近年來真菌超過革蘭陰性菌，既往研究[8]提示革蘭陰性菌占主導(dǎo)地位，2013年饒麗等[9]報(bào)道SLE合并深部真菌感染率為10.5%，2017年郭向華等[10]報(bào)道SLE合并真菌感染率為14.8%，說明了SLE合并真菌感染率上升。有文獻(xiàn)指出[11-12]，超過2/3的免疫功能不全患者死于內(nèi)臟真菌病，SLE患者容易合并真菌感染需引起重視。人體本身存在大量的真菌，對于真菌感染結(jié)果的評估需結(jié)合患者有無易感因素、癥狀、體征、對抗菌藥物的反應(yīng)性及輔助檢查等。革蘭陰性菌中，鮑曼不動(dòng)桿菌感染率超過大腸埃希菌，且躍居首位，2015年有文章報(bào)道[13]SLE合并大腸埃希菌的感染率低于肺炎克雷伯桿菌及鮑曼不動(dòng)桿菌。但很少有文章報(bào)道鮑曼不動(dòng)桿菌感染率占首位，鮑曼不動(dòng)桿菌是一種條件致病菌，是醫(yī)院感染的重要來源，有文獻(xiàn)[14]稱其為21世紀(jì)革蘭陰性菌的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistant staphylococcus aureus,MRSA）需引起重視。

SLE合并感染以革蘭陰性菌多見，本文重點(diǎn)分析了此類細(xì)菌的耐藥性情況。大腸埃希菌對β-內(nèi)酰胺類、頭孢一代及頭孢三代耐藥率較高且上升，這與報(bào)道[15]研究結(jié)果一致，SLE合并腹腔感染應(yīng)減少上述種類抗生素的選擇。鮑曼不動(dòng)桿菌感染率躍居首位，是醫(yī)院感染的重要來源，需引起重視，本文發(fā)現(xiàn)其對β-內(nèi)酰胺類、碳青霉烯類耐藥率較高且增加，對亞胺培南耐藥率由66.7%上升至76.2%。鮑曼不動(dòng)桿菌可形成多種耐藥機(jī)制[16]，如產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶、氨基糖苷類藥物修飾酶、基因突變所致DNA旋轉(zhuǎn)酶或拓?fù)洚悩?gòu)酶的改變、外膜通透性降低及主動(dòng)泵出機(jī)制等，故容易對β-內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥。與多數(shù)文獻(xiàn)[5，16]不同之處在于，本文發(fā)現(xiàn)鮑曼不動(dòng)桿菌對亞胺培南耐藥率較高且增加，這其中是否存在著鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥的其他機(jī)制有待研究發(fā)現(xiàn)。肺炎克雷伯菌對多種抗生素，如喹諾酮類、頭孢一代、磺胺類耐藥率較低，對頭孢三代、β-內(nèi)酰胺類耐藥率較高，但有所下降，說明SLE患者合并肺炎克雷伯菌感染時(shí)抗生素應(yīng)用的把握上有所改善。銅綠假單胞菌近些年來對頭孢三代、β-內(nèi)酰胺類、磺胺類耐藥率明顯上升，明顯高于國內(nèi)多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道[15-16]，銅綠假單胞菌是一種條件致病菌，也是醫(yī)院感染的重要來源，狼瘡重癥患者一般住院時(shí)間較長，長期使用激素及免疫抑制劑，免疫力低下，容易發(fā)生醫(yī)院感染，需加強(qiáng)監(jiān)測，對激素及免疫抑制劑在SLE中的使用情況加強(qiáng)評估與管理。

本文分析了所有能收集到的病原體，但上述所有結(jié)果差異中，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，除肺炎克雷伯桿菌對哌拉西林他唑巴坦（P＜0.05）及亞胺培南（P＜0.05）的耐藥率變化、鮑曼不動(dòng)桿菌對頭孢替坦（P＜0.05）耐藥率變化差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外，余變化差異結(jié)果分析均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），可能與本研究各時(shí)間段內(nèi)所得到的樣本數(shù)量較少有關(guān)，這是本研究的不足之處所在，但是結(jié)合臨床來看，具有較大的臨床意義，狼瘡患者出現(xiàn)感染時(shí)需考慮本文所涉及相關(guān)病原體及抗生素情況，以后需收集更長時(shí)間內(nèi)的樣本數(shù)進(jìn)一步研究分析。本文的另外一個(gè)不足之處在于所獲得的病原體不一定是感染菌，可能是定植菌和污染菌，應(yīng)結(jié)合患者癥狀、體征、感染相關(guān)輔助檢查及治療療效等進(jìn)行鑒別，以免造成抗生素濫用。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者合并感染，真菌及鮑曼不動(dòng)桿菌感染有所上升，常見的病原體仍為革蘭陰性菌，不同時(shí)間段，革蘭陰性菌對抗生素的耐藥性發(fā)生了變化，應(yīng)加強(qiáng)對抗菌藥物耐藥性的監(jiān)測，對病原體變遷規(guī)律的把握，醫(yī)院可建立專門針對SLE合并感染的病原體及抗菌藥物監(jiān)測系統(tǒng)，對激素及免疫抑制劑在SLE患者中的使用加強(qiáng)管理及評估，最終改善SLE患者的病死率。