高尿酸血癥與高血壓的關系

方皓

摘要：近年來，隨著營養條件改善，人類的平均壽命延長，高尿酸血癥的發病率日趨升高，本文就高尿酸血癥引起高血壓的發病機理及治療作一綜述。

關鍵詞：高尿酸血癥高血壓發病機理氯沙坦

高尿酸血癥（HUA）定義為血尿酸水平男性大于6.5或7.0mg/dl，女性大于6.0或6.5mg/dl。以往，HUA作為嘌呤代謝紊亂所致的疾病僅重視痛風性關節炎、痛風石沉積和腎尿酸結石形成等的診斷與治療，目前大量證據表明，HUA與高血壓和心血管疾病在流行病學、發病機制以及相關治療上密切相關。特別是在高血壓完全控制的情況下，心血管事件的發生率仍無明顯下降，HUA因可被糾正而減少心血管事件的發生，所以受到臨床重視。

1、HUA與高血壓、心血管疾病相互關系的流行病依據

有證據表明，HUA是發展為輕度高血壓的獨立危險因素。Jossa等[1]報道男性血尿酸水平提高3mg/dl，發展至輕度高血壓的可能性為87%。而Abbott和Freedman等[2，3]分別觀察到在男性和女性人群中，HUA是冠心病的危險因素。

高血壓患者的血尿酸水平往往高于血壓正常者，高血壓患者在排除常見的利尿劑治療升高血尿酸水平外，25%的未治療高血壓患者伴隨HUA，而在接受利尿劑治療的患者中更有40%～50%伴HUA[4]。如果患者HUA和高血壓同時存在，與單獨患高血壓相比較，前者發生冠心病或腦血管疾病的危險性高于后者。有學者報道，HUA伴高血壓者發生冠心病或心血管疾病的危險性是正常尿酸伴高血壓者的3～5倍。最近，Mderman等[5]在評價7978例輕至中度高血壓患者降壓治療前后血尿酸水平與心血管疾病發病率的關系時發現，在血壓控制的情況下，除外其他心血管危險因素，包括血清肌酐、體重指數和利尿劑使用等，兩者呈顯著相關，說明在降壓治療中血尿酸水平與心血管事件的發生顯著相關。

值得注意的是，HUA還增加高血壓、心腦血管疾病以及老年人的死亡率[6，7]，也是Ⅱ型糖尿病患者致命和非致命腦血管意外的獨立危險因素[8]。

2、高血壓患者血尿酸增高的機理

尿酸是通過黃嘌呤脫氫酶或黃嘌呤氧化酶降解嘌呤形成的。約2/3尿酸由腎臟排泄，其余尿酸由消化道清除，此途徑是腎功能衰竭時排尿酸的主要途徑。根據藥代動力學腎臟清除尿酸為四室模型，包括遠曲小管的濾過、重吸收、腎小管的分泌和分泌后再吸收。最近研究表明，尿酸的重吸收和分泌是通過離子交換轉運系統（anion—exchange transport）來實現的[9]。

血清尿酸的增高是由生成增多或清除減少所致，前者包括高嘌呤飲食和體力活動，后者包括：（1）腎功能下降時腎小球濾過率下降;（2）應用利尿劑造成容量減少，使尿酸重吸收增加;（3）乳酸或酮酸抑制離子交換轉運系統，使腎小管分泌尿酸被抑制導致HUA，如劇烈運動或酗酒以及禁食使乳酸和酮酸增高，均抑制腎小管分泌尿酸，使血尿酸增高。

高血壓患者的血尿酸增高與血清乳酸水平增高、腎臟的尿酸清除下降有關。高血壓除引起大血管病變，同樣造成微血管損害，這一點通過高血壓患者的肌肉、甲床和腎臟的毛細血管稀少獲得證實[10]。微血管病變導致組織缺氧，不僅使血乳酸水平增高致腎臟清除尿酸減少，而且使尿酸形成過程中的底物，如腺嘌呤、次黃嘌呤以及酶增加。John—Son等[11]認為，腎臟微血管病變造成腎臟內缺血和腎損害，從而影響壓力排鈉機制導致鹽依賴高血壓（salt—dependent hyperten— sion）。腎臟內缺血不僅損害血壓調節機制，而且因局部組織缺氧，通過乳酸的作用減少尿酸鹽的清除，增加尿酸的生成。由此可見，腎臟本身疾病和高血壓引起的腎臟病變是導致高血壓患者血尿酸增高的原因。

3、HUA引起高血壓、心血管疾病、腎臟疾病的機理

HUA除了與心血管疾病危險因素之一的高血壓相關外，還與其他危險因素，包括肥胖、脂代謝紊亂、胰島素抵抗、酗酒和腎臟疾病相關[12]。因此，HUA與冠心病相關的結論往往可能是因為HUA與冠心病危險因素相關所導致，而非直接相關。例如，在糾正了年齡、收縮壓、體重和血清膽固醇水平后，HUA與心肌梗死無顯著相關。就目前而言，HUA導致高血壓和心血管疾病的病理基礎并不明了，但在某些痛風病人進行降尿酸治療前可在病人的血管和心臟瓣膜上發現尿酸鹽結晶。基礎研究表明，尿酸在體外增加血小板的聚集，而且尿酸鹽結晶可激活血小板，提示HUA有增加冠狀動脈栓塞的可能。

臨床上可從白血病或淋巴瘤化療后急性高尿酸血癥導致急性腎功能衰竭證實HUA可直接引起腎臟病變，這些病人的尿酸濃度增高，腎小管內尿酸鹽結晶大量形成，導致腎小管堵塞和破裂，間質炎性反應，最終造成急性腎功能衰竭。高血壓并發HUA由于最初是尿酸排泄減少，因此慢性HUA導致的腎病與尿酸鹽在腎臟中的沉積以及尿酸鹽引起的局部炎性反應有關。尿酸鹽是已知的炎性物質，通過經典和旁道激活補體，刺激中性粒細胞釋放蛋白酶和氧化劑，刺激肥大細胞，激活血小板和凝血過程。痛風性腎病主要表現為動脈硬化、腎小球硬化癥以及腎小管肥大和擴張（尤其是HenleS loops）。

4、高血壓患者并發HUA的降尿酸治療

有關高血壓患者并發高血尿酸水平是否需要降尿酸治療，至今尚無明確定論。曾有作者提出在血尿酸水平明顯升高的患者（男性>13mg/dl，女性>10mg/dl），需加用經典的降尿酸藥物，如別嘌呤醇。但有一點肯定，由于鹽依賴型高血壓是用利尿劑來控制血容量作為基本治療，而利尿劑呈劑量相關性升高血尿酸水平，因此在高血壓并發HUA患者中應該避免使用。相反，由于HUA和高血壓均對腎臟有損害，則推薦使用有保護腎功能作用的血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體（ATl型）拮抗劑[13]。特別是非肽類ATl拮抗劑氯沙坦，已證實在正常血壓志愿者和原發性高血壓患者中均具有降低血尿酸的作用[14，15]。

氯沙坦通過近曲小管離子交換途徑來干擾尿酸鹽的轉運，促進尿尿酸的排泄，使血尿酸下降。因此，氯沙坦在有效降壓的治療過程中，可得到額外的降尿酸益處。

總之，HUA與高血壓、心血管疾病以及腎臟疾病是有密切關系的。臨床上對高血壓并發HUA需引起重視，必須在降壓治療的同時注意血尿酸水平，特別是聯合使用利尿劑時，必要時可選用兼具降壓和降尿酸的氯沙坦治療。

參考文獻：

【1】Jossa F，Farinaro E，Panico S，etal.J Hum Hy— pertens，1994;8（9）：677--681

【2】Abbott RD，Brand FN，KannelWB，etal.J ClinEpidemiol，1988;41（3）：237--242

【3】Tykarski A.Nephron，1991;59（3）：364--368

【4】Bengtsson C，Lapidus L，Stendahl C，etal.Acta Med Scand，1988;224（6）：549--555

【5】Lehto S，，Niskanen L，Ronnemaa T，etaI. Stroke，1998;29（3）：635 639

【6】Roch—Ramel F，Guisan B，Diezi J.PharmcolExpTher，1997;280（2）：839～845

【7】Rieder MJ，Roman RJ，Greene AS.Hyperten— sion，1997;30（1 pt 1）：120～127

【8】Johnson RJ，Sc。hreiner GF.Kidney Int，1997;52 （5）：1169～1179

【9】Saggiani F，Pilati S，Targher G，etal.Metabolism，1996;45（12）：1557～1561

【10】Burnier M，Brunner HR.ExpNephrol，1996;（4 Suppl 1）：41--46