影響藥物制劑穩定性因素分析及對策

杜軍

[摘要] 現實中影響藥物穩定性的因素呈多樣化，若藥品性狀、質量發生變化可引起臨床效果誤差，嚴重者甚至對患者生命安全造成威脅。該文通過對藥物制劑穩定性類型、影響藥物制劑穩定性因素展開總結，并基于此提出針對藥物制劑穩定性影響因素的干預對策，旨在提升業內同行對藥物制劑穩定性的重視。

[關鍵詞] 藥物制劑;穩定性;因素分析;干預對策

[中圖分類號] R97 [文獻標識碼] A [文章編號] 1672-5654（2019）01（a）-0037-02

藥物制劑（Pharmaceutican preparation）從狹義角度而言，指的是按照一定形式制備的藥物成品，典型如阿莫西林膠囊等;從廣義角度而言，藥物制劑屬于一門專業學科?？傊?，藥物制劑對于人類健康、疾病的治療具有重要意義。藥物制劑穩定性也就是藥物制劑在制作、運輸、儲備中保持的穩定程度，但由于受多方面因素干擾可對藥物制劑穩定性造成影響，導致藥物制劑產生有毒物質、降低藥劑療效與增加副作用等，不利于患者的治療[1]。因此有必要診斷影響藥物制劑穩定性因素展開分析探討，并提出相應的對策建議，以提升臨床使用期間藥物制劑穩定性，確?；颊咧委熜Чc安全。

1? 藥物制劑穩定性類型

藥物制劑在生產后均需要接受嚴格檢驗，在符合標準后獲得出廠批準，在運輸、銷售、臨床使用前均須嚴格符合同一質量標準。對于藥物制劑的基本要求強調三點，即“安全、有效、穩定”，若臨床在使用前藥物制劑在體外缺乏一定穩定性，導致藥物降解變質，不僅導致藥效降低，同時可產生嚴重不良反應，難以確?；颊哂盟幒蟀踩耘c有效性。針對現狀中對藥物制劑穩定性造成影響因素主要包括化學、物理與生物三個方面，其中又以前兩者為主，化學穩定性主要指的是藥物由于氧化、水解等反應出現化學降解，引起藥物含量、效價降低，產生存在副作用或有毒降解產物，同時藥物制劑色澤可出現明顯變化;物理穩定性則主要指的是藥物制劑物理性質出現的變化，以混懸劑為例，可出現結晶生長、劑乳分層或斷裂、溶出速度改變等;生物穩定性則指的是由于生物學方面因素，藥物制劑出現微生物滋長，引起藥劑腐敗、發霉、分解等[2]。鑒于臨床中使用的藥物類型呈多樣化，本文以口服固體制劑為代表，分析藥物制劑穩定性的氧化反應與藥物水解反應。

1.1? 藥物制劑氧化反應

口服固體制劑主要包括散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑、滴丸劑、膜劑等，是藥物制劑中的主要類型，占比率70%以上。固體制劑相較于液體制劑而言，其物理穩定性、化學穩定性更佳，且生產成本較低、服用與攜帶方便，在制備過程中前處理經歷各項單元操作，最大程度確保了藥物均勻混合、準確劑量，患者服用后于體內溶解，并透過生理膜逐漸吸收于血液循環內。對于口服固體制劑最常見的化學反應屬于氧化反應，即藥品長時間處于孔其中，藥品內一些化學物質出與空氣中氧氣結合發生化學變化，引起藥品基本形狀出現變化，特別對于含有RH元素的藥物而言，在出現氧化反應時主要表現為鏈式反應。若藥品在日常儲存期間出現氧化反應，由于藥品內有效活性成分出現變化，這對于藥品效價、質量均可造成影響。

1.2? 藥物水解反應

水解反應中有機化學概念指的是水與另一化學物的反應，水中H+加到其中一部分，而羥基（-OH）加到另一部分，由此得到≥2種新化合物反應過程。在藥物制劑中，水解反應主要分為離子型水解與分子型水解兩類，前者主要體現在強酸-弱堿型鹽或強堿-弱酸鹽等存在離子鍵藥物與水瞬時反應速度一般偏慢，由于H+、OH-催化下出現加速;分子型則可引起分子結構斷裂，導致藥物失效與減效[3]。水解反應同為影響藥品穩定性的重要因素，在制劑存放期間可能由于密閉緩解不嚴出現變質問題，引起水解反應;或由藥品受外界環境溫濕度影響，如空氣內水分濃度偏高時，藥品內水汽未及時排出，引起藥品與水出現反應，此時藥品穩定性難以保障。

2? 影響藥物制劑穩定性因素分析

2.1? 環境因素

2.1.1 溫度因素? 溫度對藥物穩定性的影響較大，在藥物制劑生產制作期間，溫度可產生較大影響，一定溫度范圍內，隨著溫度提升藥物直接反應速度可逐漸加快，以溫度上升10℃可增加藥物制劑反應速度的3倍左右。由此可見溫度因素對于制劑穩定性存在較大影響。

2.1.2 濕度因素? 水分在藥物制劑反應期間起到了不可或缺的作用，而生產、儲存環境內水分均可引起藥物制劑反應，特別對于口服固體制劑而言，其受到的濕度影響更大。在制劑長時間處于濕度環境內可引起藥物制劑表面水化膜，引起藥物制劑降解反應，典型如維生素C片、楊酸片、硫酸亞鐵、青霉素鹽類粉針等。關于濕度與制劑講解速度的關系，現有研究指出濕度與制劑降解速度表現正比關系，即濕度越大則制劑降解速度越快。

2.1.3 空氣因素? 空氣對制劑穩定性造成的影響，主要與化學反應有關，無論在制劑生產、運輸、儲存中，制劑極易接觸空氣，而空氣內含有較多化學物質，雖然相對穩定，但隨著接觸時間延長仍會與藥物制劑發生反應，如維生素C受到空氣氧化反應后制劑顏色、效價均會改變，導致制劑穩定性降低。

2.1.4 包裝材料因素? 包裝材料對于藥品制劑穩定性的影響較突出，如包裝材料密封性不足，導致藥物制劑受到外部環境影響，影響其穩定性;另有部分制劑甚至可與包裝材料產生化學反應;均大大降低了藥物制劑穩定性，無法確保藥物的安全使用。

2.2? 處方因素

固體口服制劑在儲存中其溶出度穩定性與處方組份數量、性質正相關。活性成分與輔料溶解度、吸濕（熱）性質均可對藥物制劑溶出度穩定性造成較大影響。如儲存于高濕度條件下，藥物可出現溶解并結晶，由此必然導致片劑釋藥性質受到影響。另外，片劑可由儲存環境因素條件吸濕、失水，引起片劑性能崩解。該情況下片劑無法保持儲存前性質，并出現顆粒鍵被新鍵替代，出現不同孔隙結構，導致溶出性能改變?？傊?，藥物制劑在制備期間，其中處方相對復雜的藥物，更易受到pH值、離子強度、表面活性劑等影響。部分藥物在制備期間需要在酸性環境下催化，此時pH值可對藥物制劑催化引起較大影響。另外，藥物制劑氧化反應同樣可受到pH值影響。

2.3? 工藝因素

工藝技術是確保溶出性能質量的關鍵因素，但無法確保運輸與儲存期間溶出度穩定性，如包衣口服固體制劑在熟化完成前，需先行接受一定時間物理穩定性處理，期間熟化時間可幾分鐘、幾天甚至幾個月，取決于藥品儲存條件。而從溶出角度而言，處方組成、工藝條件決定了產品儲存期間穩定性優劣[4-5]。

3? 針對藥物制劑穩定性影響因素的干預對策

3.1? 優化藥物制劑生產工藝

藥物制劑生產工藝的優化可從如下方面展開：①完善質量管理體系：藥物制劑生產必須建立、健全、完善質量控制體系，包括對藥物質量的控制、質量監管標準的制定。②完善質量評估標準：對于藥物制劑質量管理應抽樣檢測制藥用水、原輔料、包裝材料，并不斷完善質量監管標準，對不同制劑、不同物料、不同工藝提供客觀指導，以確保檢查準確性;③結合制劑特點與工藝特性，完善崗位規程：藥物企業應結合自身藥物制劑特點與工藝特性制定出完善的崗位規程，確保藥品流程與工序的科學管理，并通過質量標準嚴格預防生產期間差錯情況的發生，以提升藥品穩定性;④提高工藝水平：結合國內外先進工藝理念與技術，全面提升、優化藥物制劑工藝水平，如對于易于水解的藥物應結合藥物用途職稱針粉劑、片劑、顆粒劑等固體類藥物，以提升制劑的穩定性。

3.2? 制備穩定衍生物

在一般情況下，藥物制劑水溶性越小，則提示藥物制劑穩定性更高，因此可將一些水溶性較大藥物制劑，依據藥物作用職稱穩定性可觀的衍生物，提升制劑穩定性，如將維生素A、E制成醋酸酯，以此提升制劑穩定性。

3.3? 正確選擇輔料性質與用法

總結認為藥物制劑生產期間應科學配伍輔料，依據藥物使用進行選擇，以最大程度確保藥物制劑的安全性與有效性。

3.4? 改善藥物制劑包裝與儲存環境

①包裝：不同藥物制劑其化學性質表現差異性，因此為提升藥物制劑穩定性，研究人員應依據藥物制劑性質選擇相應的包裝材料、規格、顏色，預防藥物與不適宜包裝出現化學反應。此外對于化學性質較為活躍的藥品應進行獨立包裝，或填充性質穩定的氣體。

②儲存環境：主要針對此受溫濕度影響的藥物制劑，對此需嚴格注意儲藏溫度與濕度，將其放于適宜溫度、濕度下，開展無菌操作，維持藥物制劑穩定性與質量，同時可采用特殊包裝材料與方法，如真空包裝等，避免藥物制劑與空氣接觸，以維持藥物制劑穩定性。

4? 結語

藥物制劑穩定性對于藥物使用效果與安全意義重大，進一步影響使用藥物制劑患者治療效果與人身安全，因此應不斷加強藥物制劑全程的管理力度，減少外界因素對藥物制劑穩定性造成影響，同時加強藥物制劑生產期間的管理與工藝技術、制備穩定衍生物、正確選擇輔料性質與用法、改善藥物制劑包裝與儲存環境等措施，最大程度確保藥物制劑穩定性，提升臨床藥物使用安全與有效。

[參考文獻]

[1]? 王歌.影響藥物制劑穩定性的因素及解決辦法[J].化工管理，2017，6（2）：71-72.

[2]? 陳陽陽.淺談影響藥物制劑穩定性的因素及維護方法[J].中國科技投資，2017，3（16）：29-30.

[3]? 范鐘翔.藥物制劑穩定性的影響因素及應對措施[J].生物化工，2017，17（2）：35-36.

[4]? 殷會宏.淺析影響藥物制劑穩定性的主要因素[J].教育科學：全文版，2016，14（6）：277-278.

[5]? 郭豐.影響藥物制劑穩定性因素及提高方法探析[J].化工管理，2016，12（29）：37-38.

（收稿日期：2018-10-11）