TACE聯合索拉非尼對原發性肝癌的療效及其預后相關影響因素

陳林林 王花花 王婭菲 樊慧 趙乃闊 胡慶軍 張正安

原發性肝癌(PLC)是我國較常見的肝臟惡性腫瘤。因多數PLC初診時已處中晚期，肝動脈栓塞化療(TACE) 常被作為首選治療方法，但TACE治療后會提高血管內皮生長因子(VEGF)的表達，促進殘留癌細胞增殖及轉移[1]。故TACE治療的關鍵在于是否阻斷VEGF介導的血管形成，而作為多激酶抑制劑的索拉非尼具有抑制腫瘤血管形成及腫瘤細胞增殖等作用[2]。本研究通過分析TACE聯合索拉非尼對PLC療效及預后相關影響因素，旨在為中晚期PLC治療方式的優化提供依據。

資料與方法

一、一般資料

本組研究對象選取2015年1月至2018年1月我科收治的120例中晚期PLC患者，根據治療方式的不同，分為研究組及對照組兩組(各60例)，其中研究組(采用TACE聯合索拉非尼治療)，男48例、女12例；年齡范圍47～74歲，平均年齡為(56.5+8.8)歲；腫瘤平均直徑：(5.5+1.5) cm；Child-Pugh分級：A級28例、B級32例；病理分類：肝細胞癌36例、敢管細胞癌18例、其他6例；而對照組(采用TACE治療)，男44例、女16例；年齡范圍45～72歲，平均年齡為(55.2+8.4)歲；腫瘤平均直徑：(5.7+1.7) cm；Child-Pugh分級：A級25例、B級35例；病理分類：肝細胞癌35例、敢管細胞癌19例、其他6例。以上兩組患者的臨床資料比較均無統計學差異(P>0.05)，具有可比性。納入標準：1.所有患者均經影像、病理等檢查確診為初診PLC患者，且無遠處轉移等；2.所有患者均具備手術適應證；3.所有患者均無肝、腦等臟器功能障礙；4.患者均無免疫系統疾病或合并其他惡性腫瘤者；5.所有患者均簽署知情同意書。

二、治療方法

對照組采用TACE方式：采用Seldinger 技術經股動脈穿刺插管，直至肝固有動脈或期分支，這時進行造影并明確患者腫瘤的位置、大小及數目，然后超選擇插管至腫瘤供血動脈并將碘化油(5～10 mL)與絲裂霉素( 浙江海正藥業股份有限公司)2 mg、卡鉑(施貴寶)300 mg 及表柔比星[輝瑞制藥(無錫)有限公司]50 mg 混合乳化劑注入進行栓塞，術后給予止血、保肝治療，并在6周后復查，若仍有腫瘤殘留病灶則再次給予TACE治療，若無腫瘤殘留病灶則每間隔3月進行一次復查，若腫瘤復發可再次施行TACE。(研究組)在對照組基礎上在TACE治療后的第三天開始給予索拉非尼口服治療，劑量為400 mg，2次/日，直到再次施行TACE治療當天停藥，而在術后第二天繼續口服索拉非尼(劑量可依據患者的個體情況進行調整)。

所有患者均隨訪半年，隨訪率為100%。

三、評估指標

(1)比較兩組患者療效差異情況(參照RECIST標準[3]：，完全緩解(CR)：腫瘤病灶完全消失；部分緩解(PR)：腫瘤病灶長徑縮小30%；穩定(SD)：腫瘤病灶長徑有縮小，但未達到PR或有一定增加，但未達到PD；進展(PD)：腫瘤病灶長徑增加20%或出現新病灶；總有效率=(CR+PR)/總人數*100%)；(2)比較兩組患者治療后不良反應差異情況；(3)對所有患者的總生存相關影響因素進行單因素分析；(4)對所有患者的總生存相關影響因素進行Logistic回歸分析。

四、 統計學方法

應用SPSS 19.0 統計軟件對本研究數據進行計算。采用t檢驗比較計量資料，采用卡方檢驗比較計數資料，本文相關因素分析采用單因素及多因素Cox 風險回歸模型分析。當P<0.05時，有統計學差異。

結 果

一、兩組患者臨床效果差異比較 治療后研究組患者的臨床總有效率(73.33%)較對照組(48.33%)高(P<0.05)。

二、 兩組患者治療后不良反應差異情況比較

研究組患者皮膚反應的發生率顯著高于對照組(P<0.05)，而兩組患者在惡心嘔吐、腹痛腹瀉等方面的不良反應發生率比較，均無統計學差異(P>0.05)，見表1。

三、 所有患者的總生存相關影響因素單因素分析

Child pugh分級、甲胎蛋白、腫瘤血管侵犯、口服索拉非尼、中性粒細胞與淋巴細胞比值、腫瘤平均直徑和谷丙轉氨酶均對中晚期PLC患者的預后有影響(均P<0.05)，見表2。

四、 所有患者的總生存相關影響因素的Logistic回歸分析

由Logistic回歸分析發現術前AFP>400 ng/mL、術前中性粒細胞與淋巴細胞比值≥1.77及腫瘤平均直徑>5 cm是影響中晚期PLC患者預后的危險因素(均P<0.05)，見表3。

討 論

TACE被認為是治療中晚期PLC的首選措施，但有研究指出，TACE治療PLC后，由于栓塞劑的注入導致肝功能損害較為嚴重，同時導致患者不同程度的發熱、食欲不振等不良反應，影響患者預后[4]。而作為多種激酶抑制物的索拉非尼具有雙重抗腫瘤功能，一方面其可抑制與新生血管形成相關受體的活性功能，進而間接阻礙腫瘤的生長；另一方面可抑制Ras/Raf/MEKUERK信號傳導通路，從而影響腫瘤細胞的增值速度[5]。因此本研究通過分析TACE聯合索拉非尼對原發性肝癌的療效及其預后相關影響因素，以期為中晚期PLC治療方式的優化選擇提供一定的臨床參考。

表1 兩組患者治療后不良反應差異情況比較

表2 所有患者的總生存相關影響因素進行單因素分析

表3 所有患者的總生存相關影響因素進行Logistic回歸分析

本研究結果顯示，治療后研究組患者的臨床總有效率(73.33%)較對照組(48.33%)高(P<0.05)，且研究組患者皮膚反應的發生率顯著高于對照組(P<0.05)，而兩組患者在惡心嘔吐、腹痛腹瀉、肝功能異常及白細胞下降方面的不良反應發生率比較，均無統計學差異(P>0.05)，以上表明TACE聯合索拉非尼治療原發性肝癌是療效顯著且安全可靠，而索拉非尼所引起的皮膚反應可通過藥物治療得以緩解。

本研究最后對所有患者的總生存相關影響因素做了進一步的探究，發現Child pugh分級、甲胎蛋白、腫瘤血管侵犯、口服索拉非尼、中性粒細胞與淋巴細胞比值、腫瘤平均直徑和谷丙轉氨酶均對中晚期PLC患者的預后有影響(均P<0.05)，而由Logistic回歸分析發現術前AFP>400 ng/mL、術前中性粒細胞與淋巴細胞比值≥1.77及腫瘤平均直徑>5 cm是影響中晚期PLC患者預后的危險因素(均P<0.05)，其中術前中性粒細胞與淋巴細胞比值已被證實是癌癥患者接受介入術后獨立的預后影響因素[6, 7]，而術前中性粒細胞與淋巴細胞比值≥1.77亦是影響中晚期腫瘤患者預后的獨立危險因素[7]?？紤]原因可能為：1.中性粒細胞可參與腫瘤的微環境，并促進腫瘤細胞的增值、轉移[8]；2. 細胞毒性T淋巴細胞可激活機體的免疫系統，進而殺傷腫瘤細胞[9]。因此術前中性粒細胞與淋巴細胞比值的升高使得機體內腫瘤的炎性免疫反應失衡，進而導致腫瘤的發生及發展，最終影響患者預后。

綜上，TACE聯合索拉非尼對PLC的療效明顯且安全。術前AFP>400 ng/mL、腫瘤平均直徑>5 cm及術前中性粒細胞與淋巴細胞比值≥1.77是影響中晚期PLC患者預后的危險因素，故在今后的臨床工作中，應加強對此類患者的監測。