硫唑嘌呤聯合潑尼松用于復發性自身免疫性肝病維持治療的價值

韓丹

自身免疫性肝病(AILD)包括多種類型，如自身免疫性肝炎(AIH)、原發性膽汁性膽管炎(PBC)等，該病早期癥狀非常隱匿，可能伴有脹痛、上腹不適、疲乏等表現，或無明顯癥狀。既往有研究人員單純采用潑尼松治療，雖然短期療效較理想，但復發率高[1]。針對復發性AILD，臨床需給予維持治療。研究表明硫唑嘌呤對淋巴細胞前體成熟有抑制作用，從而發揮免疫抑制功能[2]。為了改善復發性AILD患者的病情，本研究納入104例病例，分析硫唑嘌呤與潑尼松聯用的效果，現報道如下。

資料與方法

一、一般資料

選取我院2015年3月—2018年3月收治的復發性AILD患者104例，根據隨機數字表法分成觀察組(n=52)、對照組(n=52)。觀察組男29例，女23例，年齡29～77歲，平均(53.25±16.15)歲；BMI(18～25)kg/m2，平均(22.46±2.07)kg/m2；類型：AIH 39例、PBC 13例。對照組男27例，女25例，年齡28～78歲，平均(54.53±15.87)歲；BMI(18～26)kg/m2，平均(22.23±2.04)kg/m2；類型：AIH 37例、PBC 15例。研究方案經本院倫理委員會批準，兩組一般資料比較未見顯著差異(P>0.05)。

二、納入與排除

(一)納入標準 ①參考《自身免疫性肝病診斷和治療指南》[3]診斷，經實驗室檢查、查體等證實；②無遺傳代謝性肝??；③近3個月內無激素治療史；④知情同意。

(二)排除標準 ①無惡性病變；②妊娠、哺乳期婦女；③過敏體質；④患病期間有飲酒史；⑤既往有精神病史。

三、治療方法

對照組予以潑尼松(國藥準字H33021207，浙江仙琚制藥)治療，第1、2、3、4周劑量分別為60、40、30、20 mg/d，第5周調整劑量為10 mg/d，之后以該劑量維持給藥。觀察組采用硫唑嘌呤(國藥準字H31021422，上海信誼藥廠)聯合潑尼松治療，潑尼松給藥方式同上，并取50 mg硫唑嘌呤口服，1次/d。兩組均治療6個月。

四、觀察指標

①治療效果：參考《自身免疫性肝病診斷和治療指南》[3]評估。顯效：經B超、CT等提示肝臟病變顯著緩解，癥狀基本緩解；有效：經影像學提示病變有所改善，癥狀有所緩解；無效：癥狀無好轉或加重?？傆行?(顯效+有效)/總例數100%。②肝功能：分別在治療前、療程結束后采集3 mL血樣，離心30 min(2 500 r/min)，分離血清，經全自動生化分析儀(CM-800，基蛋生物)測定血清谷氨酰轉肽酶(GGT)、谷草轉氨酶(AST)、谷丙轉氨酶(ALT)、總膽紅素(TBil)水平。③細胞因子：經酶法測定血清白介素-2(IL-2)、白介素-4(IL-4)、白介素-17(IL-17)、免疫球蛋白G(IgG)、γ-干擾素(IFN-γ)水平，試劑盒由華美生物提供。④分析不良反應情況。

五、統計學方法

結 果

一、兩組治療效果比較

觀察組顯效30例，有效16例，無效6例，總有效率88.46%(46/52)，對照組顯效24例，有效14例，無效14例，總有效率73.08%(38/52)，觀察組顯著高于對照組。

二、兩組治療前、后肝功能比較

治療前，兩組各指標比較無差異(P>0.05)，治療后，兩組各指標低于治療前，觀察組較對照組下降更顯著(P<0.05)，見表1。

三、兩組治療前、后細胞因子水平比較

治療前，兩組各指標比較無差異(P>0.05)，治療后，兩組各指標低于治療前，觀察組除IFN-γ外其他指標均低于對照組(P<0.05)，見表2。

四、兩組不良反應分析

兩組各不良反應比較無差異(P>0.05)，觀察組消化道不適2例，惡心2例；對照組消化道不適1例，惡心1例，嘔吐1例，嗜睡2例，無需特殊處理，癥狀自行緩解。

討 論

本研究發現經治療后，觀察組療效與肝功能優于對照組，表明與單用潑尼松相比，在此基礎上加用硫唑嘌呤的效果更好。潑尼松與硫唑嘌呤是治療AILD的常用藥，具有一定治療價值。潑尼松對多個免疫反應環節有抑制作用，它可減輕B淋巴細胞所介導的毒性作用，緩解損傷[4]。硫唑嘌呤屬于特異性核酸合成抑制劑，它對脫氧核苷酸合成存在抑制功能，參與了細胞免疫、體液免疫反應[5]。然而，醫學研究中對兩藥聯用存在爭議。有研究認為聯用方案僅在大劑量激素不耐受的情況下適用[6]。另有研究認為聯用方案能促進病情改善，降低死亡率[7]。本研究通過比較單用潑尼松與聯用方案，發現聯用方案的療效更顯著，有利于進一步改善肝功能。這可能的機制在于硫唑嘌呤對嘌呤核苷酸合成有抑制作用，從而能調節RNA、DNA合成，促使T細胞、B細胞功能下調，改善病情。

通過觀察兩組細胞因子，發現觀察組除IFN-γ外其他各指標均優于對照組，也證實硫唑嘌呤+潑尼松的效果更好。IL-2、IL-4、IL-17均為典型炎癥細胞因子，既往有學者以AIH患者為研究對象，發現其血清IL-2、IL-4、IL-17表達高于健康者，但具體機制尚未徹底明確，有待證實[8]。有研究認為IL-17能利用MAPK信號通路對白介素-6(IL-6)表達進行誘導，從而對TH17細胞進行刺激，形成環路，IL-17抗體能調節機體免疫，使肝臟損害減輕[9]。此外，IgG也與AILD進展密切相關，已有研究證實這類患者伴有IgG、球蛋白增高[10]。因此，臨床檢測上述細胞因子對評估病情有重要意義。本研究發現觀察組炎癥與免疫調節效果優于對照組，這可能的機制在于硫唑嘌呤部分代謝產物(如6-TGTP)能結合于Racl，可對鳥嘌呤轉換活性進行抑制，并將Racl的多種靶基因活性阻斷，將T細胞凋亡途徑激活，緩解炎癥反應，增強機體免疫。

表1 兩組治療前、后肝功能比較(±s)

注：與治療前比較，△P<0.05

表2 兩組治療前、后細胞因子水平比較(±s)

注：與治療前比較，△P<0.05

本研究提示在治療后，兩組IFN-γ水平比較未見顯著差異，這可能因納入樣本少所致，或治療療程短，組間比較尚未出現差異。兩組患者用藥后，均未出現嚴重不良不適反應，且副作用發生率低，患者能自行緩解，表明聯合用藥安全性也較高。綜上，與單用潑尼松相比，在此基礎上加用硫唑嘌呤，能促進AILD患者肝功能、炎癥因子、機體免疫的改善，用藥安全，療效可靠。但本研究也有不足，如納入樣本量少，僅觀察6個月，時間較短，日后需增加樣本量，延長觀察時間，分析該方案的應用價值。