慢性乙型肝炎不規(guī)范停用恩替卡韋復發(fā)后再次恩替卡韋治療的臨床效果

吳斌 宋琪琪 何文濤 邱月

慢性乙型肝炎是由于乙型肝炎病毒長期感染所導致的肝功能損傷[1]。在我國每年由慢性乙肝導致的新發(fā)肝硬化患者約為90萬，肝癌患者約為30萬[2]。目前，絕大多數(shù)的乙肝患者選擇使用核苷酸類似物進行治療，如拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋等[3]。由于乙肝的抗病毒治療需要長期甚至終生服用藥物，對患者的心理、生活和經(jīng)濟都造成一定的影響，因此服藥依從性差、患者自行停藥，進而發(fā)生不規(guī)范停藥后乙肝復發(fā)的情況，是目前慢性乙肝治療中面臨的棘手問題。有研究指出，不規(guī)范停藥可能會加速耐藥的發(fā)生、病毒復制的反彈、進一步加重肝臟損害等[4]。為了探討恩替卡韋對不規(guī)范停藥后復發(fā)的慢性乙型肝炎患者的治療效果，我們收集了自2013年2月至2017年2月間在我院治療的慢性乙肝患者79例，根據(jù)既往病史情況，分為復發(fā)組和初治組，比較兩組患者在服用恩替卡韋后的效果。現(xiàn)報道如下。

資料與方法

一、一般資料

選取了自2013年2月至2017年2月我院收治的慢性乙型肝炎患者共79例，其中男性52例，女性27例，年齡19-67歲，平均(48.32±10.45)歲。納入標準：(1)符合《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》的診斷標準[5]；(2)病毒載量(HBV DNA)>104拷貝/mL。排除標準：(1)合并有其他可導致肝臟損傷的病毒感染；(2)合并有其他原因(如藥物性、酒精性、自身免疫性等)導致的肝炎；(3)合并有其他系統(tǒng)嚴重病變或惡性腫瘤；(4)妊娠或哺乳期婦女；(5)患有精神疾病或無法妥善溝通、遵從醫(yī)囑。根據(jù)病史資料將患者分為復發(fā)組和初治組。其中復發(fā)組患者共42例，均為使用恩替卡韋治療1年以上，HBV DNA已轉(zhuǎn)陰，但由于各種原因自行停藥后，HBV DNA再次轉(zhuǎn)陽的患者。而初治組患者共37例，為首次接受恩替卡韋治療的患者。兩組患者的年齡、性別、基本病情等一般資料沒有顯著統(tǒng)計學差異(P>0.05)，可以進行臨床比較。所有患者入組時均予以知情告知并簽署同意書，本研究在我院倫理委員會報備并通過審查。

二、方法

(一)治療方法 所有患者入院后完善相關(guān)檢查，排除相關(guān)用藥禁忌后，予以恩替卡韋分散片(正大天晴藥業(yè)集團，國藥準字H20100019)0.5 mg/d口服抗病毒治療。

(二)肝功能檢測 采集患者空腹靜脈血，置于EDTA抗凝管內(nèi)，使用全自動生化分析儀(日立，7180型)和配套試劑，進行檢測分析。

(三)乙型肝炎病毒五項檢測 使用全自動免疫分析儀(日本東森，AIA-2000ST)及相關(guān)試劑盒，采用化學發(fā)光法進行檢測。

(四)HBV DNA測定 使用熒光定量PCR儀(美國伯樂，CFX-Connect)和乙型肝炎病毒核酸定量檢測試劑盒(達安基因)，采用實時熒光定量聚合酶鏈式反應進行檢測，所有操作嚴格按照相關(guān)說明進行。HBV DNA > 1.0×103拷貝/mL為診斷陽性。

三、 觀察指標

比較兩組患者在治療的第4周、第8周和第16周時肝功能、乙肝五項和HBV DNA病毒載量的情況。所有患者隨訪至少4個月，評估其用藥后相關(guān)不良反應的發(fā)生情況。

四、 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 22.0進行數(shù)據(jù)錄入及分析。計量資料采用(均數(shù)±方差)的形式表示，組間采用獨立樣本t檢驗進行分析；計數(shù)資料采用(頻數(shù)/百分比)形式表示，采用卡方檢驗進行分析。定義P<0.05為差異存在統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

一、兩組患者治療后肝功能恢復情況比較

兩組患者入院時肝功能都有一定的損傷，經(jīng)過恩替卡韋治療4周后，復發(fā)組有5人(11.9%)的肝功能指標恢復正常，而經(jīng)過8周和16周治療后，分別有17人(40.5%)和29人(69%)的肝功能指標下降到正常范圍內(nèi)。而初治組患者中有16人(43.2%)的肝功能在治療4周后就已經(jīng)恢復正常，共29人(78.45)在第8周檢測時肝功能恢復正常，共33人(89.2%)在第16周檢測中恢復正常。復發(fā)組第4周(χ2=9.8989，P=0.0017)、第8周(χ2=11.6181，P=0.0007)和第16周(χ2=4.7252，P=0.0297)的肝功能恢復比率都明顯低于初治組。詳見表1。

表1 兩組患者治療后肝功能恢復率比較

二、兩組患者治療后HBV DNA轉(zhuǎn)陰率比較

復發(fā)組患者用藥4周后有25例(59.5%)的HBV DNA轉(zhuǎn)陰，8周后轉(zhuǎn)陰率為92.9%，而16周后所有患者HBV DNA拷貝數(shù)均<1.0×103拷貝/mL，轉(zhuǎn)陰率為100%。而初治組患者第4周有13例(35.1%)HBV核酸檢測已為陰性，第8周和第16周的HBV DNA轉(zhuǎn)陰率分別為75.7%和94.6%。復發(fā)組在第4周和第8周的HBV DNA轉(zhuǎn)陰率都明顯高于初治組(χ2=4.6869，P=0.0304和χ2=4.5076，P=0.0337)，但在治療的第16周，兩組的HBV DNA轉(zhuǎn)陰率沒有顯著差別(χ2=2.3292，P=0.1270>0.05)。詳見表2。

表2 兩組患者治療后HBV DNA轉(zhuǎn)陰率比較

三、兩組患者治療后HBeAg血清學轉(zhuǎn)換率及HBsAg滴度比較

兩組患者在使用恩替卡韋治療16周后，復查乙肝五項，復發(fā)組患者的HBeAg血清學轉(zhuǎn)換率為73.8%，顯著高于初治組的51.4%(χ2=4.2703，P=0.0388)。但兩組治療后HBsAg滴度下降50%的患者比率沒有顯著統(tǒng)計學差異(χ2=0.8332，P=0.3614)。

四、兩組患者不良反應發(fā)生情況及耐藥性的比較

復發(fā)組患者中有5例(11.9%)患者出現(xiàn)了頭暈、嘔吐、乏力等不良藥物反應；而初治組中有4例(10.8%)患者出現(xiàn)類似反應；兩組之間差異無顯著統(tǒng)計學差異(P>0.05)。

討 論

有大約63%的口服抗病毒藥物的慢性乙型肝炎患者會在服藥過程中發(fā)生自行停藥的行為，而不規(guī)范停藥后的復發(fā)率高到50%以上[6]。因此對于這部分的患者如何再次進行有效的抗病毒治療是目前慢性乙肝治療中的一個熱點議題。有研究指出，慢性乙肝不規(guī)范停藥復發(fā)后可導致更為嚴重的肝臟損傷，容易進展為重型肝炎，嚴重者可能會快速發(fā)展為肝衰竭甚至死亡[7]。而對于停藥后復發(fā)患者治療藥物的選擇，目前尚未有明確共識，既可以選用原有藥物治療，也可以選擇耐藥位點不同的藥物聯(lián)合治療或選用更強效的抗病毒治療[8]。

恩替卡韋適用于病毒復制活躍、血清轉(zhuǎn)氨酶ALT持續(xù)升高或肝臟組織學顯示有活動性病變的患者，其具有強效、多基因屏障、低耐藥等的特點[9]。由于恩替卡韋具有較低耐藥，因此對于使用該藥進行抗病毒治療后不規(guī)范停藥復發(fā)的患者，可繼續(xù)使用該藥進行再次抗病毒治療。我們的研究發(fā)現(xiàn)，相比初次使用恩替卡韋治療的慢性乙肝患者，停藥后復發(fā)患者的肝功能的恢復情況較為緩慢，在服藥后第4、8和16周的肝功能檢測中，初治組的肝功能恢復率都明顯高于復發(fā)組(P<0.05)，這可能與乙肝復發(fā)后對肝臟造成更加嚴重的傷害有關(guān)。但復發(fā)組患者在接受治療后的HBV DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg血清轉(zhuǎn)化率都明顯高于初治組(P<0.05)，這可能由于停藥復發(fā)患者在初次使用恩替卡韋抗病毒后，機體的免疫體系得到一定程度的恢復，對HBV病毒抗原的再次刺激做出了更為激勵的反應，使得免疫清除反應在抗病毒的治療過程中發(fā)揮了一定的作用，這與一些報道相一致[10]。在我們的觀察中，兩組均有部份患者出現(xiàn)惡心、嘔吐、乏力等較輕微的不良反應，但兩組的發(fā)生率沒有顯著差別，且都未檢測出耐藥基因，這說明恩替卡韋在治療不規(guī)范停藥后復發(fā)患者中仍是完全的。

綜上所述，我們的研究證實恩替卡韋對不規(guī)范停藥后復發(fā)的慢性乙型病毒性肝炎患者的治療仍然有效且安全，值得在臨床上進一步推廣。