索非布韋聯合利巴韋林治療對丙型肝炎肝硬化患者肝功能及門靜脈高壓的影響

肖輝 彭飛 蘭亞

肝靜脈壓力梯度(HVPG)≥6 mmHg的門靜脈高壓是丙型肝炎病毒(HCV)慢性感染導致的肝硬化患者常見并發癥。HVPG的升高可預測臨床并發癥和死亡的發生[1]。而HVPG降低20%以上或降低至12 mmHg以內可有效改善患者的生存率[2]。聚乙二醇干擾素和利巴韋林的聯用能夠有效降低HCV感染后失代償性肝硬化患者的HVPG，但干擾素治療在晚期肝硬化患者中的有效性和耐受性較差[3]。近年來出現的直接抗病毒藥物(DAA)已被證實對治療HCV具有較高的臨床安全性和有效性，但DAA治療后持續病毒學應答(SVR)的長期療效仍未得到證實[4]。因此，本研究主要探討DAA藥物索非布韋聯合利巴韋林對降低慢性丙型肝炎肝硬化患者HVPG的臨床療效和安全性。

資料與方法

一、臨床資料

本院將于2016年8月至2017年6月期間前瞻性納入了50例慢性丙型肝炎肝硬化患者。納入標準：(1)年齡≥18周歲；(2)HCV慢性感染，HCV RNA≥103 U/mL；(3)HPVG>6 mmHg；(4)Child-Pugh評分5～6分的代償期肝硬化或7～10分的失代償期肝硬化；(5)預計生存期一年以上；(6)血紅蛋白>100 g/L、血小板計數>50×109/L。排除標準：(1)合并乙肝或HIV感染；(2)甲胎蛋白>50 ng/mL；(3)門靜脈血栓史；(4)免疫抑制劑藥物使用史；(5)嚴重肝性腦病、肝腎綜合征、肝肺綜合征病史。本研究經本院倫理委員會審核通過，并經患者及家屬書面簽署知情同意書。

二、治療方案及隨訪

通過隨機數表，將所有50例患者隨機分為實驗組(25例)和觀察組(25例)，其中實驗組患者從入組后第一天開始接受索非布韋400 mg 1次/d和利巴韋林1 000 mg 2次/d治療、并持續至24周，而觀察組患者在接受12周的觀察期后于第13周開始接受索非布韋和利巴韋林治療、并持續至第24周；所有患者每2周進行一次門診隨訪，隨訪內容包括有病史采集、體格檢查、實驗室檢查等。

三、HVPG測量

HVPG的測量在入組前、入組后12周、入組后24周、以及治療結束后12周隨訪時進行。具體如下：經右側股靜脈插管，進入下腔靜脈經第二肝門處插入肝內靜脈右支，證實導管前端已在肝靜脈后，測其壓力即為肝靜脈游離壓。將導管再深入插至肝靜脈總末端，測其壓力即為肝靜脈楔壓。HVPG=肝靜脈楔壓-肝靜脈游離壓。通過3次重復測量、取平均值。

四、主要評價指標和次要評價指標

以SVR-12為抗病毒療效的主要評價指標，即治療完成后的12周時HCV RNA陰性(HCV RNA <25 U/mL)。以治療完成后的12周時的HVPG、Child-Pugh評分和終末期肝病模型(MELD)評分與基線水平的差異為次要評價指標。

五、統計學分析

結 果

一、兩組患者的基線資料比較

觀察組中有4例患者在前12周觀察期內即退出本研究中，故剔除本研究中。25例實驗組患者和21例觀察組患者的年齡、性別、BMI、基線HVC RNA滴度、HVPG、Child-Pugh分級、MELD評分和肝功能等無統計學差異(表1)。

表1 兩組患者的基線資料比較

二、療效評估

所有46例隨訪患者的SVR-12率為71.7%(33/46)，Child-Pugh A級患者的SVR-12率為77.8%(14/18)，高于Child-Pugh B級患者的SVR-12率67.9%(19/28)，但無統計學差異(χ2=0.532，P=0.466)。其中Child-Pugh A級患者中有2例(11.1%，2/18)、Child-Pugh B級患者中有7例(25.0%，7/28)出現病毒學復發。實驗組患者的SVR-12率為76.0%(19/25)、觀察組患者的SVR-12率為66.7%(14/21)，但無統計學差異(χ2=0.490，P=0.484)。

三、HVPG動態監測

實驗組患者經24周連續的索非布韋和利巴韋林口服治療后，HVPG平均降低了(2.1±1.2) mmHg(P<0.05)，治療結束后12周隨訪時進一步降低了(2.5±2.1) mmHg(P<0.05)。觀察組患者經過前12周的觀察期后，HVPG增加了(0.5±2.4) mmHg(P=0.213)，但經后12周的索非布韋和利巴韋林口服治療后，HVPG較用藥前降低(1.1±1.9) mmHg(P<0.05)、治療結束后12周隨訪時進一步降低了(2.3±3.8) mmHg(P<0.05)。整體上，46例患者在治療結束后12周隨訪時的HVPG較基線降低(2.4±3.2) mmHg(P<0.05)。

四、肝功能評分改變

在治療期間，整體上MELD評分從基線的(10.6±2.8)，降至入組24周后的(10.5±3.2)(P=0.623)和治療結束后12周隨訪時的(8.9±2.3)(P<0.001)，即治療結束后12周隨訪時的MELD評分較基線水平降低(1.7±2.1)(P<0.001)。Child-Pugh評分從基線時的(7.0±1.45)，降至入組24周后的(6.4±1.5)(P=0.002)和治療結束后12周時的(6.1±1.2)(P<0.001)，即治療結束后12周隨訪時的Child-Pugh評分較基線水平降低(0.9±1.3)(P<0.001)。

五、不良反應評估

共有10例患者出現不良反應，包括皮膚紅斑、惡心嘔吐、頭痛、失眠等，但無嚴重不良反應的發生。用藥期間未出現患者因不良反應而中止用藥事件的發生。

討 論

索非布韋是一種核苷聚合酶抑制劑，通過與NS5B的正常底物競爭活性位點而插入到合成的核苷酸鏈中，使核苷酸鏈合成終止，從而起到抗病毒效應[5]。另外，索非布韋為口服制劑，可有效避免皮下注射引發的不良反應如皮疹、皮膚感染等。在本研究中，我們發現索非布韋與利巴韋林聯用能夠有效抑制HCV慢性感染的患者的HCV-RNA載量，口服治療4周內即有91.3%的患者HCV-RNA陰性，并且在治療完成后12周隨訪時的SVR-12率達71.7%。我們發現持續12周或24周用藥患者的SVR-12率并無明顯差異，提示說明索非布韋與利巴韋林的聯合用藥在用藥早期即發揮強有效的抗HCV病毒效應、并能長期維持抗病毒效應。此外Child-Pugh B級患者的SVR-12率與Child-Pugh A級患者無統計學差異，提示索非布韋聯合利巴韋林在肝功能分級為Child-Pugh B級的丙型肝炎患者中同樣具有較高的臨床有效性。

肝硬化后的門靜脈高壓引起的側支循環血流增加可直接表現為食管胃底靜脈曲張，在肝硬化代償期和失代償期均可發生，而HVPG的升高可用于預測肝硬化并發癥的發生風險[6]。本研究中我們證實了索非布韋與利巴韋林聯用能夠有效降低患者的HVPG，并且在治療結束后能夠繼續降低或維持患者的HVPG，有效減輕患者的門靜脈壓力而進一步改善肝功能。

以索非布韋為基礎的無干擾素治療HCV慢性感染的治療相關的不良反應較輕，常見有疲勞、失眠、皮膚瘙癢、頭痛等，但多數患者耐受性較好，因嚴重不良反應而中止治療率較低(0%～5%)[7]。在本研究中，僅有10例患者在治療期間出現皮膚紅斑、惡心嘔吐、頭痛、失眠等輕度不良反應，中止治療率為0%，患者的依從性較好。

綜上所述，本研究證實了DAA藥物索非布韋與利巴韋林聯用能夠有效降低慢性丙型肝炎肝硬化患者的HVPG和改善肝功能狀態，并且能夠在治療后獲得較長期的持續性病毒應答效應，具有較高的臨床安全性和有效性。