血尿酸水平與術(shù)前肝功能良好的肝癌患者化療栓塞術(shù)后腎功能損傷風險的關(guān)系

郭金龍 趙旭 紀民

有報道顯示，肝動脈化療栓塞術(shù)(Transcatheter arterial embolization，TACE)是肝癌關(guān)鍵治療手段，可阻斷肝癌血供，使腫瘤生長受抑，進而使患者生命周期延長，對正常肝組織血液灌流影響較小，但術(shù)后易發(fā)急性腎功能損傷[1]。有資料顯示，即使TACE術(shù)前肝功能良好的肝癌患者，術(shù)后亦有急性腎功能損傷的發(fā)生，其原因及相應(yīng)危險因素尚不清楚；而目前血清尿酸被證實是慢性腎臟疾病、心血管疾病、糖尿病的潛在危險因素，但現(xiàn)階段少有高尿酸增加急性腎功能損傷發(fā)生風險的相關(guān)研究報道[2]?；诖?，本文主要深入研究血尿酸水平與術(shù)前肝功能良好肝癌患者TACE術(shù)后急性腎功能損傷風險的關(guān)系，報道如下。

資料與方法

一、 一般資料

納入2016年4月至2018年4月于我院收治的204例行TACE治療的肝癌患者為對象，進行回顧性研究。納入標準：①符合2011年中國抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會制定的相關(guān)標準[3]，并通過實驗室檢查明確診斷，卡勞夫斯基(Karnofsky，KPS)評分≥60分；②年齡≥18歲，初次診斷、首次治療；③入組前1個月未行放化療、局部消融等其他抗腫瘤治療；④術(shù)前肝功能良好，無肝性腦病、黃疸、腹水；⑤未發(fā)現(xiàn)TACE禁忌證；⑥對本研究知情且簽署同意書；⑦本研究獲我院醫(yī)學倫理委員會批準。排除標準：①合并心血管、呼吸及內(nèi)分泌系統(tǒng)等原發(fā)性疾病及精神疾患；②繼發(fā)性肝癌；③合并肝內(nèi)外轉(zhuǎn)移、門靜脈癌栓、肝門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；④伴活動性胃腸道出血、門靜脈高壓、腹內(nèi)黏連嚴重、嚴重肝硬化等并發(fā)癥，或其他病毒性感染及藥物性、酒精性肝??；⑤妊娠期或哺乳期婦女。204例患者中，男172例，女32例，年齡18～62歲，平均(57.24±13.85)歲。

二、方法

(一)手術(shù)方法 行TACE術(shù)治療，使用改良Seldinger法經(jīng)皮穿刺股動脈，基于數(shù)字減影血管造影引導(dǎo)下行動脈導(dǎo)管放置，經(jīng)股動脈插管，直至腹腔動脈，觀察肝腫瘤動脈血供狀況，待腫瘤大小、數(shù)目、位置等狀況明確后將導(dǎo)管(或微導(dǎo)管)置入腫瘤所在供血動脈。待導(dǎo)管安全定位后予以動脈造影，對比劑為碘海醇(上海通用電氣藥業(yè)有限公司)，待腫瘤供血動脈位置確定后超選擇插管至腫瘤供血動脈，插管成功后通過導(dǎo)管注入碘化油(Laboratorie Guerbet)和化療藥物(表阿霉素，無錫輝瑞制藥有限公司)的混合乳劑(表阿霉素30～60 mg與碘化油5～30 mL 的混合乳化劑)，按照腫瘤數(shù)目、大小、位置、血供等情況決定注入碘化油乳劑量。再使用聚乙烯醇顆粒栓塞劑(直徑150～350 μm，杭州艾力康醫(yī)藥科技有限公司)栓塞腫瘤血管直至血流停滯。穿刺部位加壓包扎后下肢制動，平臥休息，予以抗感染、保肝等對癥治療。

(二)檢測方法 使用一次性真空采血管(EDTA抗凝管)，于患者入院后第2天空腹采集肘靜脈血4 mL，注入無抗凝劑真空采血管中，靜置2 h離心處理后取上清液，置于EP管中，保存于-70 ℃冰箱中待測。使用CHEMIX-180型全自動生化分析儀(日本希森美康株式會社)，以磷鎢酸鹽法檢測血尿酸，試劑盒購自中生北控生物科技股份有限公司。

三、觀察指標

觀察TACE術(shù)后急性腎功能損傷發(fā)生情況，按照患者術(shù)后腎功能情況分為術(shù)后腎功能正常組、急性腎功能損傷組，并統(tǒng)計兩組基線資料，包括性別、年齡、高血壓史、糖尿病史、腫瘤分期、栓塞碘油量、血紅蛋白、血尿酸等，分析術(shù)前血尿酸水平與術(shù)后急性腎功能損傷風險的關(guān)系。急性腎功能損傷判斷標準及分級[4]：72 h內(nèi)血肌酐絕對值上升26.40 μmol/L(0.3 g/L)，較基線升高>50%，或需接受腎臟替代治療，則確診為TACE術(shù)后急性腎功能損傷，分為三個等級，即1級：術(shù)后48～96 h內(nèi)血肌酐絕對值升高>26.50 μmol/L(0.3 g/L)，或術(shù)后血肌酐為術(shù)前值的150%～200%；2級：術(shù)后血肌酐明顯升高，且為術(shù)前基礎(chǔ)值的200%～300%；3級：術(shù)后血肌酐顯著升高，且超過術(shù)前基礎(chǔ)值的300%。

四、統(tǒng)計學方法

結(jié) 果

一、 TACE術(shù)后急性腎功能損傷發(fā)生情況

204例肝癌患者，TACE術(shù)后發(fā)生急性腎功能損傷有12例(5.88%)，納入急性腎功能損傷組，其中1級5例(2.45%)，2級4例(1.96%)，3級3例(1.47%)；未發(fā)現(xiàn)急性腎功能損傷有192例(94.12%)，納入腎功能正常組。

二、術(shù)后腎功能正常組、急性腎功能損傷組基線資料對比

急性腎功能損傷組血紅蛋白水平顯著低于腎功能正常組(P<0.05)，術(shù)前血尿酸水平顯著高于腎功能正常組(P<0.05)，其他基線資料較腎功能正常組比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 腎功能正常組、急性腎功能損傷組基線資料對比[(±s)，n(%)]

續(xù)表1

三、肝癌患者TACE術(shù)后急性腎功能損傷多因素Logistic回歸分析

將上述有差異的單因素作為自變量，依據(jù)連續(xù)變量賦值，行多因素Logistic回歸統(tǒng)計分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)除血紅蛋白外，血尿酸亦為肝癌患者TACE術(shù)后急性腎功能損傷的獨立影響因素(P<0.05)，見表2。

表2 肝癌患者TACE術(shù)后急性腎功能損傷多因素Logistic回歸分析

討 論

TACE術(shù)作為原發(fā)性肝癌的有效治療方法，雖可改善患者預(yù)后，延長其生命周期，但會引起腎功能不同程度的損害，既往報道表明不同評價標準下TACE術(shù)后急性腎功能損傷發(fā)生率不盡相同，其中AKIN標準和Barrett Parfrey標準較為常用，TACE術(shù)后急性腎功能損傷發(fā)生率依次為6.64%～9.05%、10.15%～18.33%[5]。周巍等[6]研究發(fā)現(xiàn)，根據(jù)不同評價標準，TACE術(shù)后急性腎功能損傷發(fā)生率約為5.71%～18.37%，而本文中204例肝癌患者TACE術(shù)后急性腎功能損傷發(fā)生率為5.88 %，這與該研究相近。

有報道稱造影劑類型及血紅蛋白水平等因素是TACE術(shù)后急性腎功能損傷的危險因素[7]。肝癌患者TACE術(shù)中造影劑的使用會增加術(shù)后急性腎功能損傷風險，可能與血流動力學改變、氧自由基激活、造影劑對腎小管的直接毒性作用有關(guān)，基于此三種誘因共同作用下會引起腎小管壞死；而本文未發(fā)現(xiàn)造影劑類型與TACE術(shù)后急性腎功能損傷存在明顯相關(guān)，可能與樣本量偏小等因素有關(guān)。而血紅蛋白屬于組織灌注攜氧關(guān)鍵載體，在維持腎臟正常生理及代謝中發(fā)揮著重要作用；而腎臟外髓質(zhì)因其代謝水平高，低氧分壓時易受損，患者肝功能減退時，腎素-血管緊張素系統(tǒng)被激活，腎臟灌注減少，再加上對比劑等藥物會增加血管阻力，降低外髓質(zhì)氧分壓，故急性腎功能損傷風險增加。本研究中按照AKIN標準，發(fā)生TACE術(shù)后急性腎功能損傷者血紅蛋白水平顯著更低證實了這一推論，但仍需更多基礎(chǔ)研究確認低血紅蛋白對TACE術(shù)后急性腎功能損傷產(chǎn)生影響的具體機制。

本研究多因素Logistic回歸分析顯示，術(shù)前高尿酸水平亦為肝癌患者TACE術(shù)后急性腎功能損傷的獨立影響因素。Lee B C等[8]認為高尿酸會導(dǎo)致腎小球濾過率下降。另有文獻報道，通過晶體形成血尿酸，會使小管發(fā)生堵塞現(xiàn)象，而通過非晶體形成途徑可誘發(fā)急性腎功能損傷；而輕度高尿酸可誘發(fā)大鼠腎臟血管收縮，致使入球小動脈管壁增厚，球內(nèi)高壓情況下使腎小球濾過率下降、一氧化氮合成受抑，最終導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙[9]。高尿酸水平會誘導(dǎo)巨噬細胞浸潤進一步加重，促使炎癥因子大量釋放，最終造成急性腎損傷，這與白細胞浸潤增加、炎癥反應(yīng)加重有關(guān)；此外，血尿酸還可激活血管緊張素系統(tǒng)，引起腎臟自我調(diào)節(jié)功能損傷，加重氧化應(yīng)激，誘發(fā)腎損傷。筆者認為，本研究中雖納入的肝癌患者術(shù)前肝功能良好，但TACE術(shù)會對肝功能造成不同程度損害，而肝功能不全為腎功能不全的危險因素，一旦出現(xiàn)肝功能不全，可影響循環(huán)中血管收縮系統(tǒng)活性，導(dǎo)致外周循環(huán)血管舒張，引起腎臟血流灌注下降；而高尿酸血癥可引起肝癌患者內(nèi)皮細胞功能障礙，導(dǎo)致腎小球肥大，引起入球小動脈壁增厚及血管平滑肌增生，促使內(nèi)皮細胞一氧化氮生成受抑，并誘導(dǎo)腎素-血管緊張素系統(tǒng)被激活，腎內(nèi)血管阻力增加，腎內(nèi)血流減少，致使患者全身及小球內(nèi)呈高壓力狀態(tài)，最終加重TACE術(shù)后急性腎功能損傷。

綜上，術(shù)前高尿酸水平會增加術(shù)前肝功能良好肝癌患者TACE術(shù)后急性腎功能損傷風險，臨床上應(yīng)引起足夠重視。但本研究中主要參照AKIN標準，未分析Barrett Parfrey標準下TACE術(shù)后急性腎功能損傷風險，并未對不同造影劑間的急性腎功能損傷風險進行比較，同時未通過長期隨訪評價TACE術(shù)后急性腎功能損傷對患者遠期預(yù)后的影響，故今后仍需更大樣本的多中心研究，進一步驗證本研究結(jié)論。