某兒童醫(yī)院132例中藥注射劑不良反應報告分析

李瑞宏，沈立茹，張古英，劉少卿，秦亞彬△

（1．河北省兒童醫(yī)院藥劑科，河北 石家莊 050031；2．河北省唐山市食品藥品綜合檢驗檢測中心，河北 唐山 063020）

中藥注射劑是以中醫(yī)理論為指導，采用現(xiàn)代科學技術和方法，從中藥或中藥復方中提取的有效物質(zhì)而制成的注射劑，是我國繼承和發(fā)展中醫(yī)藥文化的特色創(chuàng)新[1]。中藥注射劑療效快，治療某些疑難雜癥具有顯著療效，但由于藥材的品種、來源、炮制加工等不同，以及藥材本身成分的多樣性和提取純化的方法不同，中藥注射劑的成分較復雜，引起的藥品不良反應（ADR）報道也日益增多，尤其在嬰幼兒及兒童等疾病的治療中，ADR發(fā)生率較高[2-6]。隨著我國實施ADR監(jiān)測的不斷深入，ADR已成為當今藥物流行病學研究的熱點，且日益受到廣大醫(yī)務工作者的重視[7]。根據(jù)《國家藥品不良反應監(jiān)測年度報告》，2018年，柴胡注射液、雙黃連注射液及丹參注射液3種中藥注射劑被原國家食品藥品監(jiān)督管理局要求修改藥品說明書，禁用于新生兒、兒童或孕婦。為了促進兒科中藥及中藥注射劑的臨床合理使用，減少ADR的發(fā)生，本研究中收集了經(jīng)中藥注射劑治療產(chǎn)生ADR的患兒132例，回顧性分析和評價其臨床資料，探討ADR的臨床特點及發(fā)生規(guī)律，為兒科中藥注射劑合理用藥提供參考。

1 資料與方法

收集河北省兒童醫(yī)院2012年12月至2017年12月上報的132例由中藥注射劑引起的ADR報告，內(nèi)容均經(jīng)專業(yè)的ADR監(jiān)測員審核并進行關聯(lián)性評價，結果由國家藥品不良反應監(jiān)測中心工作人員復核確定。采用回顧性分析法，利用Excel軟件進行統(tǒng)計，分別從患兒的年齡、性別，藥品種類，臨床診斷、累及系統(tǒng)／器官、臨床表現(xiàn)，聯(lián)合用藥情況，ADR類型、嚴重程度及轉歸情況等進行詳細分析。

2 結果

2．1 患兒一般情況

132例ADR中，患兒男86例（65．15%），女46例（34．85%），詳見表1。既往有過敏史1例，無過敏史75例，過敏史不詳56例。132例病例中除有2例為霧化吸入、灌腸給藥外，其余均為靜脈滴注給藥，溶劑為葡萄糖注射液或0．9%氯化鈉注射液，未與其他藥物混合，均為單獨使用，且用量均符合藥品說明書規(guī)定，無超劑量使用情況。

表1 ADR患兒年齡分布情況（n=132）

2．2 中藥注射劑類別

發(fā)生ADR的中藥注射劑包括清熱解毒類、活血化瘀類、開竅醒神類、平喘止咳類等，其中熱毒寧注射液、痰熱清注射液、喜炎平注射液等清熱解毒類的中藥注射劑較易發(fā)生ADR，占96．97%。詳見表2。

表2 發(fā)生ADR的中藥注射劑類別（n=132）

2．3 臨床診斷分布

使用清熱解毒類中藥注射劑的臨床診斷見表3。這些病癥均與近年來呼吸系統(tǒng)流行性疾病集中爆發(fā)有關，且兒童為易感人群，故清熱解毒類中藥注射劑在臨床的使用占比加大。

表3 使用清熱解毒類中藥注射劑排名前5位的患兒臨床診斷分布（n=105）

2．4 ADR累及系統(tǒng)／器官及臨床表現(xiàn)

結果見表4。由藥物引起的皮疹較常見，臨床多采取靜脈注射地塞米松或肌肉注射苯海拉明等治療方法。由藥物引起的全身ADR，主要以及時更換液體，靜脈注射賴氨匹林、地塞米松等為主要治療方法。

表4 ADR累及系統(tǒng)／器官及臨床表現(xiàn)（n=132）

2．5 ADR嚴重程度及對疾病的影響

中藥注射劑所產(chǎn)生的ADR大多較輕微，但也有少數(shù)較嚴重。本研究中132例ADR中有31例（23．48%）為嚴重ADR，其中有12例危及生命，其余101例（76．52%）為一般ADR。由熱毒寧、痰熱清及喜炎平引起的ADR對疾病的影響情況見表5。

表5 中藥注射劑ADR對疾病的影響[例（%）]

2．6 聯(lián)合用藥情況

中藥注射劑的聯(lián)合使用易發(fā)生ADR，可能是由于聯(lián)合用藥產(chǎn)生了藥物的相互作用，使原有藥效下降甚至消失或產(chǎn)生新的毒副作用，且多發(fā)于二聯(lián)用藥或多聯(lián)用藥（85．61%）。詳見表6。

2．7 轉歸情況

本研究中的132例患兒發(fā)生ADR時，均及時給予了停藥或減量處理，較嚴重者也給予對癥治療。結果好轉17例（12．88%），痊愈111例（84．09%），不詳4例（3．03%），無死亡病例。

表6 聯(lián)合用藥的ADR發(fā)生情況（n=132）

3 討論

3．1 ADR與年齡的關系

1～3歲年齡段ADR發(fā)生率較高，分析原因可能是這個階段的患兒機體功能發(fā)育不完善，影響藥物的代謝和排泄，且該階段的孩子較易生病，導致ADR發(fā)生率較高。嬰幼兒處于生長發(fā)育的特殊時期，腎臟、肝臟發(fā)育不完善，因其腎臟排泄、肝臟解毒功能低下，均可延長藥物在體內(nèi)的代謝時間，使血藥濃度增高、半衰期延長，故易發(fā)生ADR[8]。故在靜脈滴注中藥注射劑時，應加強觀察。

3．2 用藥情況分析

傳統(tǒng)中醫(yī)認為，兒童的體質(zhì)為“陽常有余，陰常不足”病癥多為陽熱實證，故多選擇清熱解毒類中藥治療[9]。由表2可見，清熱解毒類中藥注射劑ADR發(fā)生率很高，可能與其使用量較大有關。由表3可見，呼吸道疾病多發(fā)，而兒童又是易感人群，促使了清熱解毒類中藥注射劑臨床使用量的上升。

3．3 聯(lián)合用藥分析

中藥有“十八畏，十九反”的說法，即在中藥的使用過程中會產(chǎn)生藥物之間的配伍禁忌，導致原有藥效下降或消失，甚至產(chǎn)生新的毒副作用。而在中藥與西藥聯(lián)合使用時同樣會發(fā)生配伍禁忌，如熱毒寧注射液與青霉素、氨基苷類和大環(huán)內(nèi)酯類等藥物配伍時可產(chǎn)生混濁或沉淀。痰熱清注射液pH為7．0～8．0，呈堿性，不宜與酸性藥物聯(lián)用。痰熱清與頭孢替安等19種抗菌藥物混合均有沉淀產(chǎn)生[10]。因此，臨床應避免聯(lián)合用藥，如需聯(lián)用，應嚴格按藥品說明書操作，兩藥間隔輸注，加入足量沖管液體，以減少ADR的發(fā)生。

3．4 累及系統(tǒng)／器官及臨床表現(xiàn)分析

兒科ADR可造成多器官、多系統(tǒng)功能損害，主要為皮膚及其附件損害，表現(xiàn)為皮疹（風團、蕁麻疹、丘疹、紅斑）、皮膚瘙癢、皮膚潮紅等；其次為全身反應，表現(xiàn)為寒戰(zhàn)、發(fā)熱、多汗、四肢厥冷、紫紺、心動過速等，視覺系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)也有涉及，一般的ADR停藥后可逐漸消失，部分嚴重反應在經(jīng)過抗過敏治療或其他對癥治療后也能完全恢復，均未造成嚴重后果，僅有5例住院時間延長，無患兒死亡。

3．5 用藥合理性分析

首先，應注意中醫(yī)的辨證施治，如痰熱清注射液是用于痰熱阻肺證及風熱感冒，對寒痰阻肺證和風寒感冒不適用，因此在臨床使用過程中要注意寒熱辨證合理應用；其次，在使用前應詢問患者的藥物過敏史及家族過敏史，提前備好急救措施；最后，用藥前應認真檢查藥品，若發(fā)現(xiàn)藥液出現(xiàn)混濁、沉淀、變色、結晶等性狀時均不得使用。

中藥注射劑在臨床治療中發(fā)揮了巨大作用，但不能忽視ADR，尤其在兒科領域，許多中藥制劑藥品說明書上均未規(guī)定兒童用量說明，臨床在用藥過程中超適應證，醫(yī)師憑經(jīng)驗超劑量用藥現(xiàn)象較普遍[11]，故應積極采取防護措施。首先，使用藥品前應仔細閱讀藥品說明書，避免藥物配伍禁忌。其次，用藥前要檢查藥品的性狀是否符合標準，配置好的藥物避免長時間放置，輸液過程中控制好滴速，如喜炎平注射液和痰熱清注射液藥品說明書中均有明確規(guī)定兒童以30～40滴／分為宜，成人以30～60滴／分為宜；且痰熱清注射液在輸液過程中還要經(jīng)過過濾器，若發(fā)現(xiàn)有氣泡應減慢滴速。用藥過程中密切觀察用藥反應，特別是5～30 min時，一旦出現(xiàn)過敏反應或其他嚴重ADR，應立即停止給藥，并給予及時救治。最后，加強對醫(yī)護人員的培訓，提高監(jiān)測上報ADR的意識，對較易發(fā)生ADR的藥物提高警惕，臨床藥師要做好藥學監(jiān)護及藥物咨詢工作，保障用藥的安全性，減少或避免ADR的發(fā)生。