口腔崩解片吸水動力學研究*

胡雪蓮，李英博，張恩娟

（1．中國人民解放軍陸軍軍醫大學第二附屬醫院藥劑科，重慶 400037；2．重慶醫科大學人體機能實驗室，重慶 400016）

口腔崩解片（ODTs）為特殊片劑，不用水或用極少量水就能在口腔內迅速崩解，分散或溶解于唾液中，患者僅需幾個吞咽動作即可完成服藥過程[1]。口腔崩解片主要優點就是服用方便，特別適用于存在吞咽困難的患者及老幼患者，可大大提高服藥依從性[2-5]。崩解劑的崩解機制及崩解過程對口腔崩解片的成功設計起著至關重要的作用[6-7]，其中水分的快速滲透是影響崩解時間的關鍵因素。本研究中設計了自制微量吸水測定裝置，并以不同的崩解劑制得的口腔崩解片作為測試片，研究其吸水過程，并與崩解時間進行相關性研究，為口腔崩解片處方篩選提供參考。

1 儀器與試藥

1．1 儀器

78X型片劑四用測定儀（上海黃海制藥廠）；FA2004型電子天平（上海天平儀器廠）；TDP型單沖式壓片機（上海第一制藥機械廠）；微量吸水測定裝置（自制）。

1．2 試藥

低取代羥丙基纖維素（L-HPC，浙江湖州食品化工聯合公司）；交聯聚乙烯吡咯烷酮（PVPP，德國JRS藥用輔料公司）；羧甲基淀粉鈉（CMS-Na，德國JRS藥用輔料公司）；交聯羧甲基纖維素鈉（CMC-Na，德國JRS藥用輔料公司）；微晶纖維素（MCC，德國JRS藥用輔料公司）；聚乙二醇6000（PEG6000，遼陽華興藥用輔料廠）；口腔崩解片（自制）。

2 方法與結果

2．1 制備

測試所用空白口腔崩解片主要由MCC、甘露醇、崩解劑和潤滑劑等組成，片重100 mg。將4種崩解劑L-HPC，PVPP，CMS-Na，CMC-Na分別按片重6%的用量加入處方中，固定MCC的用量為10%，詳見表1。按各處方比例稱取各種輔料，混合均勻，φ7 mm淺凹沖壓片，硬度1．5 kg。按自制微量吸水測定裝置設計考察各片劑的潤濕時間及吸水量，并測定體內外崩解時間。

2．2 吸水性能及潤濕時間測定

自制微量吸水測定裝置見圖1。該裝置由1只去掉膠頭的小滴管和1根移液管經橡膠管相連而成。測定前，加水使移液管至小滴管口都充滿水，排出氣泡，小滴管管口放一塊與管口相同大小的濾紙，待濾紙完全潤濕后，記錄此時移液管中的水位刻度（V1）。將待測片劑置濾紙上，同時開始計時。片劑吸水時移液管中的水不斷減少，記錄測試物全部潤濕時的時間，即為潤濕時間；并記錄此時移液管中的水位刻度（V2），計算此段時間內水減少的體積（V2-V1），即為吸水量。每次試驗重復3次，取平均值。結果見圖2和圖3。將片劑吸水至最大量90%的吸水量的平方（V2）對相應時間t回歸，得吸水動力學方程為V2=A＋B·t，計算片劑的吸水滯后時間（t0），結果見表2。

表1 口腔崩解片的處方組成（mg）

圖1 自制微量吸水測定裝置示意圖

圖2 不同崩解劑對口腔崩解片吸水過程的影響

圖3 不同崩解劑對口腔崩解片潤濕時間的影響

表2 不同崩解劑對口腔崩解片吸水動力學的影響

2．3 崩解時間測定

體外崩解時間：按2015年版《中國藥典（四部）》通則0921口腔崩解片的崩解時限檢查法測定[8]。自藥片放到崩解籃時開始計時，至全部崩解并通過篩網時停止計時，取6片的平均值作為崩解時間。結果見表3。

表3 崩解時間測定結果

口腔內崩解時間：選取6名健康成人志愿者，男女各半，年齡20～30歲，每次測試前用溫水漱口3次，將1片口腔崩解片置舌面上，口腔自然閉合，舌頭盡量保持靜止，可輕微上下活動。待感覺無沙礫感時即為完全崩解，將口腔內的試驗物吐出，并漱口。每人每次重復測試3次，每次間隔時間為30 min。當藥片放到舌面時開始計時，至感覺完全崩解時停止計時，取6次測試的平均值作為崩解時間。結果見表3。

3 討論

根據Washburn方程式[9]，水分對多孔物的滲透決定于多孔物的孔隙率、孔徑分布及材料的親水程度。為便于比較，公式可簡化為V2=K2·t，其中K為吸水速率常數（μL·s-1／2）。但當待測物的吸水達到飽和時，其吸水量不再隨時間的延長而變化。故Washburn方程式只適用于水滲透過程的起始階段[9]。按方程V2=A＋B·t，令V=0，得t=A／B，此時的t定義為吸水滯后時間t0[10]。片劑吸水滯后時間t0越短，其吸水行為越快。

由表2可見，PVPP片的t0最小，能很快達到吸水平衡。在相同處方組成及硬度等條件下，PVPP片在30 s時的吸水量可達總吸水量的90%；而L-HPC片與CMC-Na片在30 s時吸水量為總量的50%～60%；CMS-Na 30 s時吸水量還不到50%（圖2）。因為PVPP的纖維結構和交聯度使其具有很高的吸水性和強烈的毛細管作用，從而導致極快的吸水速率，促使其網狀結構膨脹而使片劑迅速崩解。CMS-Na的最大吸水量雖然最高，約為PVPP的2．7倍，但因其易形成凝膠，阻礙了水分的快速滲透，因此t0較長，片劑表面潤濕時間較長，崩解時間也較長。

崩解劑的種類不同，崩解機制也各異，但不論何種機制，水分的潤濕和滲透是崩解劑發揮作用的前提，故水分滲入片劑的速度和程度對口腔崩解片來說至關重要。本研究結果顯示，4種崩解劑所制口腔崩解片的吸水滯后時間及潤濕時間與崩解時間具有一致性，說明口腔崩解片的吸水特性直接影響片劑的崩解，吸水滯后時間越短，潤濕時間越短，崩解時間也越短。表明片劑的吸水滯后時間及潤濕時間可作為口腔崩解片處方篩選的重要評價參數。