早期狼瘡性腎炎給予自擬清熱祛瘀益腎湯聯合環磷酰胺治療的效果評價

孫軍院

(陜西航天醫院 腎病內分泌科, 陜西 西安, 710000)

腎炎為免疫性疾病引起的腎臟免疫損害，占系統性紅斑狼瘡疾病綜述的50%以上[1]。本病多發于20～40歲年輕女性[2]。發病初期患者可出現血尿、蛋白尿、高血壓伴腰酸等表現，若患者得不到及時治療，隨著病情進展可演變為腎病綜合征、尿毒癥等，引起患者死亡。免疫抑制劑及激素治療為早期狼瘡性腎炎的主要治療手段，然而藥物可引起皮膚刺痛、燒灼感、瘙癢、脫發等表現，同時對生殖系統具有一定毒性，存在治療不徹底、治療依從性差等問題，因此探討更為安全有效地治療方案有著重要的臨床意義。組近年來，中醫治療狼瘡性腎炎的方法不斷增加，辯證治療的優勢逐漸顯現。本院在近年來收治的50例狼瘡性腎炎患者的治療中給予自擬清熱祛瘀益腎湯聯合環磷酰胺治療，取得顯著效果，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年5月—2018年5月在本院接受治療的100例早期狼瘡性腎炎患者作為研究對象，患者均經病理診斷確診，符合美國風濕病學會制定的系統性紅斑狼瘡(2006年)[3]以及《狼瘡腎炎的診斷、辯證分型及療效評定》[4]中相關診斷標準。入選患者符合以下標準: ① 實驗室檢查、臨床資料完整; ② 首次治療; ③ 治療依從性良好; ④ 意識、精神正常，且具備一定的溝通能力; ⑤ 對本次研究知情且簽署知情同意書。排除標準: ① 有相關藥物成分過敏史者; ② 心、腦、肝、肺等重要器官嚴重障礙者; ③ 其他疾病引起的腎炎; ④ 合并自身免疫性疾病、血液系統疾病以及嚴重感染患者; ⑤ 妊娠期及哺乳期女性; ⑥ 腎萎縮患者; ⑦ 中途退出者。按照隨機數字表達法將患者分為觀察組與參考組，各50例。觀察組中，男20例，女30例，年齡20～52歲，平均(36.47±3.33)歲; 病理組織分型為Ⅱ型21例, Ⅲ型16例, Ⅳ型13例; 病程1～8個月，平均(5.97±1.55)個月。參考組中，男19例，女31例; 年齡20～53歲，平均(36.52±3.39)歲; 病理組織分型為Ⅱ型20例, Ⅲ型17例, Ⅳ型13例; 病程1～8個月，平均(5.81±1.50)個月。本研究經醫院倫理委員會審核通過, 2組患者臨床資料差異無統計學意義(P>0.05), 具有可比性。

1.2 方法

參考組接受環磷酰胺注射液(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H32020857)治療，單藥靜脈注射劑量按體表面積每次500～1 000 mg/m2, 將環磷酰胺注入生理鹽水20～30 mL內，靜脈注射, 1次/周，連用2周，休息1～2周后重復。觀察組在此基礎上采用本院自擬清熱祛瘀益腎湯治療: 基礎藥方為生地黃20 g、鱉甲20 g、黃芪30 g、玄參20 g、赤小豆15 g、牡丹皮15 g、茯苓15 g、當歸15 g、薏苡仁15 g、蒲公英10 g、玉米10 g; 辯證治療方: 血尿明顯者加用地榆12 g, 關節疼痛嚴重者加入豨薟12 g、牛膝12 g, 水腫尿短赤者加車前子10 g, 壯熱口渴嚴重者加石膏60 g。每天1劑，清水煎至200 mL, 早晚分服。由于環磷酰胺對尿路可產生較大刺激，因此用藥時鼓勵患者多飲水，同時密切觀察患者骨髓功能、肝腎指標變化等。警惕中毒性肝炎、心肌炎及肺纖維化等不良反應的出現。連續治療3個月為1個療程, 1個療程結束后，評價治療效果及各指標變化。

1.3 觀察指標

① 分別于治療前、后抽取患者空腹上肢肘靜脈血，以全自動生化檢測儀對患者血清肌酐、24 h尿蛋白定量、血尿酸及血清尿素氮水平進行檢測，觀察各指標變化; ② 療程結束后，以系統性紅斑狼瘡疾病活動度(SLED-AI)評分[5]評價患者病情康復情況: 基本無活動(0～<5分)、輕度活動(5～<10分)、中度活動(10～<15分)、重度活動(≥15分)。③ 以生活質量(SF-36)評分[6-9]評價患者治療期間生活質量。本量表涉及生理機能、軀體疼痛、生理職能、精力、一般健康狀況、情感職能、社會功能以及精神健康共8個維度，各條目相加得分為實際得分，經換算為最終得分。滿分100分，分數越高則表明患者健康狀況越好。④ 采用中醫證候評分評價患者癥狀改善情況，其中皮下瘀斑、衄血尿血、兩目干澀、四肢不溫、全身乏力等為主要癥狀，納少腹脹、小便不黃、大便干結等為次癥，按照無、輕、中、重4級標準對上述癥候進行評分(0、1、2、3分)，評分越高，表示其癥狀越嚴重，反之越輕微。⑤ 記錄治療期間2組患者的不良反應發生情況。⑥ 療效判定: 分為完全緩解(血白蛋白高于35 g/L, 24 h尿蛋白定量低于0.15 g, 血肌酐水平增加幅度不超過基線水平的15%, 尿沉渣檢驗正常，主要癥狀顯著改善)、部分緩解(與治療前比較，血白蛋白水平有所增加, 24 h尿蛋白定量為0.15～3.00 g, 腎功能改善不明顯，主要癥狀得到一定程度緩解)、無效(血白蛋白升高水平低于30 g/L, 尿蛋白定量不變或者大于3.00 g, 血肌酐高出基線水平15%以上，臨床癥狀無改善、加重或者治療中斷)，治療總有效率為完全緩解率與部分緩解率之和。

1.4 統計學分析

2 結 果

2.1 治療效果比較

觀察組治療總有效率為96.00%(48/50), 其中完全緩解32例(64.00%)、部分緩解16例(32.00%)、無效2例(4.00%), 參考組治療總有效率為78.00%(39/50), 其中完全緩解23例(46.00%)、部分緩解16例(32.00%)、無效11例(22.00%), 2組比較差異有統計學意義(P<0.05)。

2.2 治療前、后腎功能指標比較

治療前, 2組血清肌酐、24 h尿蛋白定量、血尿酸及血清尿素氮水平比較，差異無統計學意義(P>0.05); 療程結束后，觀察組各項指標水平均顯著優于參考組(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療前、后腎功能指標比較

與參考組比較, *P<0.05。

2.3 SLED-AI評分比較

治療后，觀察組SLED-AI評分為(4.49±0.50)分，參考組SLED-AI評分為(6.32±0.52)分，差異有統計學意義(P<0.05)。

2.4 SF-36評分比較

療程結束后，觀察組SF-36評分為(79.89±5.58)分，參考組SF-36評分為(66.68±6.70)分，差異有統計學意義(P<0.05)。

2.5 中醫證候積分比較

觀察組皮下瘀斑、衄血尿血、兩目干澀、四肢不溫、全身乏力主要癥狀積分顯著低于參考組(P<0.05), 見表2。

表2 2組中醫證候積分比較 分

與參考組比較, *P<0.05。

2.6 不良反應比較

觀察組患者用藥期間均未見任何不適癥狀，參考組治期間3例脫發、2例尿道感染, 2例絕經，不良反應發生率為14.00%, 2組不良反應發生率差異有統計學意義(P<0.05)。3個月后復查2組患者肝功能、腎常規及尿常規等，均未見異常。

3 討 論

系統性紅斑狼瘡多發于育齡期女性，可隱匿發病亦可急驟發病，病程較長，部分患者無自覺癥狀，多是在出現水腫后就診，而絕大多數腎臟累及的患者在發病1～4年內出現各種臨床表現。西醫認為本病的發生是由內源性(自身)抗原所引起的免疫復合物性疾病，患者伴有T細胞功能紊亂。研究[10-12]發現，患者血清內可查出抗雙鏈DNA、抗DNA抗體等多種抗自體組織成分抗體。近年來，隨著研究的不斷深入，人們發現體液變化(病毒觸發因素、細菌內毒素以及脂多糖觸發因素、自體組織破壞釋放DNA)、細胞免疫、遺傳因素等與本病的發生亦有重要關聯。免疫復合物激活補體系統沉著于腎組織時，可引起系列免疫損傷的炎癥反應，造成局部組織細胞壞死，毛細血管通透性、血管內凝血增加。此外，在免疫發病機制中T細胞功能紊亂亦有參與，T細胞的數量減少、功能下降，而輔助性T細胞的活性增高，體液免疫亢進。而病毒感染、遺傳因素等可能造成DNA抗原暴露，正常免疫屏障功能被破壞，進而激發系列環節，導致本病的發生。西醫對本病尚無特效治療辦法，多以皮質激素為主要治療藥物，然而長期大劑量使用激素類藥物所引起的并發癥及副作用為臨床面臨的一個重要問題。同時，部分患者運用大劑量激素治療后，病情控制效果并不理想，因此本病的治療仍為臨床難題。環磷酰胺為臨床第一個使用的“潛伏化”廣譜抗腫瘤藥物，可利用肝臟線粒體酶使自身帶有細胞毒性，從而抑制細胞分化、殺傷細胞，造成細胞凋亡，達到較為理想的治療效果。然而部分患者用藥后，受抵抗力下降、過度勞累以及感染等因素影響，病情反復，狼瘡再次活動，因此在狼瘡性腎炎的治療中，預防復發為改善預后必須解決的關鍵問題[13-15]。 此外，該藥物具有生殖系統毒性，可引起精子缺乏、停經等，因此在臨床中應用受限。

近年來，祖國醫學在多種難治性疾病的治療中發揮著巨大優勢，越來越多的學者主張在免疫抑制劑治療的同時配合中藥對癥治療，以達到理想的效果。祖國醫學并無狼瘡性腎炎的病名，依照患者體征、癥狀，可將其歸于“腰痛”“風水”“蝴蝶斑”“勞淋”“陰陽度”“眩暈”及“腎寒”等范疇，認為本病病機為先天稟賦不足、腎陰虧虛、陰陽失調、房勞過度或者病后勞復導致陰虛燥熱、腎精虧虛，外感六淫，尤以風、燥、火、濕四邪侵襲肌表為外因，內外因共同作用下，造成傷津耗氣、熱毒血熱，進而造成阻塞經絡、氣滯血瘀、臟腑虧虛而發病，其中陰虛燥熱、腎精虧虛為本，傷津耗氣、外感邪氣、熱毒血瘀、血行不暢為標，因此在治療中應以散瘀解毒、清熱涼血為治療原則。本研究中，觀察組在西醫治療的基礎上給予患者本科室自擬清熱祛瘀益腎湯進行治療，方中生地黃可瀉火滋陰、涼血滋陰，鱉甲具備滋陰清熱、退熱除蒸、軟堅散結功效，清透力強，且直入血分透邪熱外出，二者為君藥，具涼血滋陰、清熱解毒功效。方中黃芪具有補氣利水、固表托毒功效，玄參可補虛生津、清熱涼血，赤小豆清熱解毒、利水消腫，上述3味藥物可利濕化濁、益氣扶正，有效保護腎功能。當歸具有活血止痛、養血散瘀功效，丹皮可祛瘀、清熱、涼血，藥物與鱉甲配伍使用，可佐以散瘀涼血效果。茯苓具有健脾凝心、利水滲濕、顧護中焦功效，玉米須可利水通淋、消腫，蒲公英清熱解毒，薏米具有健脾清熱、利濕功效，上述4種藥物聯合使用可扶正祛濕、利濕健脾，共為佐藥，諸藥聯合使用，共奏涼血散瘀、清熱解毒的效果。同時，現代藥理學證實，生地黃具有抗過敏、抗炎作用，還能夠促進腎上腺皮質激素的合成，對內分泌產生積極影響; 鱉甲中含有豐富的微量元素，從中提取出的生物活性物質，具有抗輻射作用[16-18], 可提高免疫功能。黃芪在消除蛋白尿方面效果顯著，生地黃具有提高機體抵抗力、免疫功能以及消除病毒持續感染、清除氧自由基等功效。本研究結果顯示，觀察組治療總有效率顯著高于參考組(P<0.05), 表明在西醫激素藥物治療的同時配合清熱祛瘀益腎湯辯證施治，能夠達到理想的治療效果。治療后，觀察組血清肌酐、24 h尿蛋白定量、血尿酸及血清尿素氮等主要腎功能指標顯著改善，且優于參考組(P<0.05), 分析原因，與藥物成分中生地黃的藥理作用有關，藥物能夠抑制足細胞Ⅳ膠原表達，抑制細胞外基質的聚集，有效降低血清內肌酐、血尿酸等，對腎臟形成一定保護作用，延緩腎病的進展。

SLED-AI評分為臨床評價系統性狼瘡的重要指標，通過臨床表現、精神癥癥狀、主要癥狀、并發癥等多方面對疾病影響進行評價。本研究結果顯示，觀察組治療后SLED-AI評分顯著低于參考組(P<0.05)。同時，觀察組患者生活質量SF-36評分顯著高于參考組(P<0.05), 表明在西醫激素藥物治療的同時配合清熱祛瘀益腎湯治療狼瘡性腎炎效果確切，同時中藥中有些藥物成分可抑制西藥毒性，減少不良反應的發生及對患者生活質量的影響。本研究中，觀察組用藥期間未見不良反應，參考組治療期間出現7例不良反應，差異顯著(P<0.05)。分析原因，中西醫聯合治療能夠有效減輕激素藥物毒性，減少不良反應的發生。觀察組患者治療后主要中醫癥狀積分顯著低于參考組(P<0.05)，表明藥物聯合治療在緩解患者臨床癥狀方面效果顯著。

綜上所述，自擬清熱祛瘀益腎湯聯合環磷酰胺治療早期狼瘡性腎炎具有顯著效果，可有效改善患者主要癥狀，延緩腎病進展，提高患者生活質量，且提高用藥安全性。然而本次研究尚存在一定缺陷，如在取樣時，由于患者癥狀不明顯，因此其具體病程尚無法完全明確，同時狼瘡性腎炎極易反復發作，而受到研究時間的限制未能對患者進行長期隨訪，還需要進一步完善。