破解“桌子”密碼

阮華君

短發(fā)、清瘦，背著雙肩背包——走在清華大學(xué)的校園里，“90后”女孩萬(wàn)蕊雪和清華園里莘莘學(xué)子沒(méi)什么兩樣。

可是，萬(wàn)蕊雪真的不一樣。26歲時(shí)，她就已經(jīng)在世界頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》雜志上以第一作者身份發(fā)表了6篇文章，并入選中國(guó)科學(xué)技術(shù)協(xié)會(huì)“未來(lái)女科學(xué)家計(jì)劃”，是全國(guó)5名入選者中唯一在讀的博士研究生。2018年11月23日，《科學(xué)》雜志和生命科學(xué)實(shí)驗(yàn)室頒發(fā)的2018年度青年科學(xué)家獎(jiǎng)揭曉，萬(wàn)蕊雪因在剪接體三維結(jié)構(gòu)及RNA剪接方面的研究成果，成為細(xì)胞及分子生物學(xué)類別的勝出者。

2013年，23歲的萬(wàn)蕊雪正在中山大學(xué)海洋科學(xué)學(xué)院讀大四，按照學(xué)制，本科畢業(yè)后，她可以直接讀博士。但是，萬(wàn)蕊雪選定了自己的研究方向——生物大分子結(jié)構(gòu)，清華大學(xué)施一公實(shí)驗(yàn)室成了她的最佳選擇。兩次發(fā)郵件爭(zhēng)取，萬(wàn)蕊雪接到了施一公親自打來(lái)的電話：“歡迎到我的實(shí)驗(yàn)室做畢業(yè)設(shè)計(jì)，清華見(jiàn)！”

剛到清華大學(xué)，萬(wàn)蕊雪有點(diǎn)兒適應(yīng)不了，做實(shí)驗(yàn)就和吃飯、睡覺(jué)一樣，成為生活的日常。好強(qiáng)的萬(wàn)蕊雪開(kāi)始細(xì)心學(xué)習(xí)師兄師姐的實(shí)驗(yàn)操作，先模仿再創(chuàng)新。沒(méi)過(guò)多久，她就把實(shí)驗(yàn)安排得井井有條。在導(dǎo)師施一公的建議下，她勇敢地開(kāi)始研究剪接體的三維結(jié)構(gòu)與分子機(jī)理，這可是結(jié)構(gòu)生物學(xué)領(lǐng)域的世界級(jí)難題。

這個(gè)世界級(jí)難題到底難在哪兒？它難在復(fù)雜，難在動(dòng)態(tài)。萬(wàn)蕊雪用桌子打了個(gè)比方：“桌子其實(shí)是個(gè)復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，由桌腿、桌板和其他零件組成。剪接體也一樣，它包含一百多種蛋白，每個(gè)蛋白都有它的功能。”不僅如此，剪接體還是動(dòng)態(tài)的，“桌子組裝好就固定了，但剪接體在催化剪接反應(yīng)過(guò)程中會(huì)隨時(shí)組裝，就好比這桌子，桌腿隨時(shí)飛走了，然后又來(lái)了其他三個(gè)零件。正是因?yàn)椴环€(wěn)定，人們很難捕捉到它的結(jié)構(gòu)。”

想要破解“桌子”的密碼，最直接的方法就是看清它的三維結(jié)構(gòu)，這需要借助單顆粒冷凍電子顯微鏡技術(shù)，“就是給桌子的各個(gè)角度拍照，再通過(guò)照片想象桌子本來(lái)的樣子。”萬(wàn)蕊雪說(shuō)，這一過(guò)程可能需要上萬(wàn)個(gè)“桌子”，且需要對(duì)“桌子”的每一個(gè)角度拍照，而“桌子”的特質(zhì)又不穩(wěn)定，所以還原出它的結(jié)構(gòu)難上加難。在結(jié)構(gòu)生物學(xué)領(lǐng)域，大家都認(rèn)為研究剪接體的三維結(jié)構(gòu)是“不可能完成的任務(wù)”。

收集電鏡數(shù)據(jù)需要手動(dòng)拍照，為了保證數(shù)據(jù)質(zhì)量和收集效率，課題組實(shí)行24小時(shí)輪班制。3位成員輪流“趴”在電鏡平臺(tái)和計(jì)算機(jī)前，每半分鐘記錄一次數(shù)據(jù)，平均一個(gè)人一天要記錄960次。萬(wàn)蕊雪主動(dòng)承擔(dān)了半夜的工作，每3個(gè)小時(shí)僅有5分鐘的電鏡相機(jī)校準(zhǔn)時(shí)間可以上廁所或者喝口水。

終于，所有的付出沒(méi)有白費(fèi)。兩篇闡釋生命大分子剪接體結(jié)構(gòu)的文章發(fā)表在《科學(xué)》雜志上，這是世界上首次報(bào)道剪接體的高分辨率結(jié)構(gòu)。對(duì)于這項(xiàng)研究成果，2009年諾貝爾生理與醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主、哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授杰克·肖斯德克這樣評(píng)價(jià)：“剪接體是細(xì)胞內(nèi)最后一個(gè)被等待解析結(jié)構(gòu)的超大復(fù)合體，我們等待這一刻實(shí)在等待太久了。”

實(shí)驗(yàn)室有跑步的傳統(tǒng)。每天下午4點(diǎn)，操場(chǎng)上總能見(jiàn)到施一公帶著學(xué)生跑步的身影。久而久之，萬(wàn)蕊雪也愛(ài)上了這項(xiàng)運(yùn)動(dòng)，并從最初極其吃力到現(xiàn)在跑5千米能夠控制在25分鐘左右。

萬(wàn)蕊雪覺(jué)得，跑步和科研有許多相似之處，她說(shuō)：“做科研就像跑馬拉松，不僅要有耐心，更要有熱情，跑到最后，對(duì)手其實(shí)就是自己。”