肺炎支原體肺炎并發閉塞性細支氣管炎的研究進展

施曉琳 陳志敏

摘 要 肺炎支原體肺炎是兒童常見社區獲得性肺炎之一。近年來，由肺炎支原體肺炎引起的閉塞性細支氣管炎有增長趨勢，給患兒及其家庭造成心理壓力及經濟負擔。其診斷有賴于臨床癥狀及體征、胸部CT和肺功能的綜合評估，其治療手段目前有大環內酯類藥物、糖皮質激素等，但總體預后不良，如能在肺炎支原體急性感染期采取合理有效的手段減少后遺癥的發生，可極大地改善患兒的生活質量、減輕家長的心理負擔。

關鍵詞 肺炎支原體肺炎 后遺癥 閉塞性細支氣管炎

中圖分類號：R562 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A ? ?DOI：10.16400/j.cnki.kjdkz.2019.04.020

Abstract Mycoplasma pneumoniae pneumonia is one of the common community acquired pneumonia in children. In recent years， bronchitis obiterans caused by mycoplasma pneumoniae pneumonia has an increasing trend， which causes psychological pressure and financial burden to children and their families. Its diagnose depends on the comprehensive evaluation of clinical symptoms and signs， chest CT and pulmonary function. Currently， its treatment methods are macrolides， glucocorticoids and so on. However， prognosis of this disease is unsatisfactory. If reasonable and effective measures can be taken to reduce the occurrence of sequelae during the acute infection period of Mycoplasma pneumoniae pneumonia， the quality of life of children can be greatly improved and the psychological burden of parents can be reduced.

Keywords Mycoplasma Pneumoniae Pneumonia; sequelae; Bronchitis Obiterans

是我國兒童常見社區獲得性肺炎之一，多見于學齡期兒童，多數患兒預后良好，但小部分患兒遺留不同程度的肺結構及肺功能的損害，[1]極大影響其生活質量。本文以肺炎支原體肺炎的肺部后遺癥中最常見的閉塞性細支氣管炎為例，對其發病機制、與MP感染的相關性、診斷、治療手段以及如何在感染急性期降低后遺癥的發生風險等問題進行綜述，為減少后遺癥的發生提供理論依據。

1閉塞性細支氣管炎的發病機制

閉塞性細支氣管炎（Bronchitis Obiterans，BO）是一種累及小氣道，由炎癥及免疫反應介導的慢性氣流阻塞的臨床綜合征。[2]在兒童中，感染是導致BO的首位因素，并以下呼吸道感染為著。感染后導致的BO稱為感染后BO（Post-infectious bronchiolitis obliterans，PIBO），[3]MP感染導致BO的發生率僅次于腺病毒及麻疹病毒。BO的概念來源于德國病理學家對呼吸衰竭患者的病理解剖結果，目前國際上公認的PIBO通常是指縮窄性細支氣管炎。雖然距首例BO發現已有110多年，但其發病機制仍不明確。主流觀點認為：主要由病原體自身的炎性物質和宿主固有性免疫應答反應損傷細支氣管結構，繼而異常修復過程導致纖維組織增生引起管腔狹窄。[4]而MP感染的致病機理與之相符，MP通過黏附細胞器上的P1黏附素等黏附于呼吸道上皮細胞，進而激活機體的免疫應，誘導自身上皮細胞產生促炎癥因子，同時分泌CARDS毒素。[5]Krishnan M等[6]研究發現CARDS毒素可引起靶向細胞非程序性死亡，同時宿主啟動固有免疫應答，中性粒細胞趨化至感染部位并活化，通過釋放多種酶引起過度炎癥反應，對局部組織造成二次損害，進而出現小氣道修復障礙，病灶組織灌注減少，最終導致BO的發生。

2臨床診斷標準

目前針對閉塞性細支氣管炎的診斷，金標準是“肺活檢”，但因其創傷大、命中率低等缺點，臨床一般不使用。近年來國內臨床醫生更偏向于結合臨床癥狀、高分辨CT及肺功能的臨床診斷標準，現總結歸納如下：（1）既往曾有急性肺損傷，使用過輔助通氣手段支持，諸如吸氧、呼吸機、體外膜肺等。（2）臨床表現為反復呼吸道癥狀，諸如呼吸困難，喘息氣促、日常活動不耐受，不能緩解達等6周以上;除外并發急性感染，一般無發熱。（3）輔助檢查：胸部HRCT常顯示斑片狀的小氣道病變，如馬賽克灌注征、支氣管黏液栓及軌道征等表現;肺功能常提示中重度阻塞性通氣功能障礙，主要體現在第1秒用力呼氣容積小于75%預計值及呼氣中期的用力呼氣流速下降，少數病例或可合并限制性通氣功能障礙;使用支氣管擴張劑后大多無效。（4）排除其他慢性喘息的疾病：如支氣管哮喘、囊性纖維性變，纖毛運動障礙、聯合免疫缺陷等。[4，7-8]

3閉塞性細支氣管炎的免疫治療策略

目前，針對PIBO尚無統一治療規范，主要基于首診醫師的臨床經驗。一般認為早期階段的免疫治療十分關鍵，糖皮質激素是目前BO治療中使用率最高的藥物，主要因其免疫調節能力可改善氣道阻塞。國內一項回顧性研究發現，遺留過度充氣、肺膨脹不全和支氣管擴張等影像學改變主要存在于早期未使用激素的患兒，其肺功能的惡化過程并不能通過后期支氣管肺發育而緩解。炎癥反應程度不同的病例需要不同的激素方案，癥狀輕、病情平穩者及重癥病例的后期維持治療可以選擇局部用藥;病情較重或病情早期者宜選用靜脈途徑，一般靜脈甲強龍每日1～2mg/kg，1月后逐漸減量，總療程不超過3個月，病情穩定后可減量至口服。

小劑量阿奇霉素具有非特異性抗炎及調節免疫的作用，目前尚無研究表明阿奇霉素對治療感染后BO有效，但國內外有少數案例報道，口服阿奇霉素3月以上，臨床表現均有好轉。

4肺炎支原體感染急性期的措施

基于肺炎支原體感染機體后的發病機制，少數患兒由于機體過強免疫應答，在炎癥反應持續損傷下，最終遺留如閉塞性細支氣管炎、肺纖維化以及單側透明肺等不可逆的肺損傷。難治性支原體肺炎（Refractory Mycoplasma Pneumoniae Pneumonia，RMPP）是指經大環內酯類抗菌藥物正規治療7天及以上，臨床征象加重，仍持續發熱、肺部影像學加重的肺炎支原體肺炎。[9]在排除合并其他病原體感染、大環內酯類藥物耐藥、治療用藥不當等后，應考慮機體過強的免疫反應。一般認為，肺部受累面積越大，特別是累及大片肺葉，急性期炎癥指標越高，提示激素用量宜越大。極少數甚至可應用大劑量沖擊療法，即甲強龍15～30mg/（kgY？d），靜脈連用3天。[10]此方法對存在支氣管壁增厚的患兒在減少肺部氣體滯留程度方面更為有效。丙種球蛋白可直接阻斷攻擊自身組織的免疫反應，減少腫瘤壞死因子、白細胞介素-6釋放，尤其對RMPP 患兒有減輕肺損傷、改善預后的作用。

國內研究[11-12]表明熱程>10d，肺部影像學以右上肺病變多見、CRP>40mg/L和LDH>410U/L，對難治性肺炎支原體肺炎早期識別有臨床意義，暗示這些潛在遺留后遺癥的患兒應早期積極治療，在抗菌藥物的使用下，結合相關生化指標、細胞因子、凝血功能，或可考慮及早使用糖皮質激素抑制免疫反應，降低遺留后遺癥的風險。

綜上，通過早期診斷、評估病情發展及早期行免疫治療可以減輕肺炎支原體相關PIBO嚴重程度及改善患兒生活質量。然而到目前為止，部分患兒就診時已產生一定的呼吸功能障礙，即使明確診斷，也很難逆轉已有損傷，往往只能采取對癥治療措施延緩病情進展，同時兒童在院治療期間又提升耐藥菌感染風險，嚴重者或可危及生命。因此，將來應進行多中心、大樣本的對照研究，尋找肺炎支原體感染所致BO的高危因素及早期導向指標，以期提高患兒生存質量。

參考文獻

[1] 中華醫學會兒科學分會呼吸學組《中華實用兒科臨床雜志》編輯委員會.兒童肺炎支原體肺炎診治專家共識[J].中華實用兒科臨床雜志，2015.30（17）：1304-1308.

[2] Kurland G，Michelson P.Bronchiolitis obliterans in children.Pedia Pulmonol，2005.39：193-208.

[3] Colom AJ，Teper AM，Vollmer WM， et al. Risk factors for the development of bronchiolitis obliterans in children with bronchiolitis [J].Thorax，2006.61（6）：503-506.

[4] 中華醫學會兒科學分會呼吸學組《中華兒科雜志》編輯委員會.兒童閉塞性細支氣管炎的診斷與治療建議[J].中華兒科雜志，2012.50（10）：743-745.

[5] Shimizu T，Kida Y，Kuwano K. Cytoadherence-dependent induction of inflammatory responses by Mycoplasma pneumoniae[J]. Immunology，2011.133（1）：51-61.

[6] Krishnan M，Kannan TR，Baseman JB. Mycoplasma pneumoniae CARDS toxin is internalized via clathrin-mediated endocytosis[J].PLoS One，2013.8（5）：e62706.

[7] Kim CK，Kim SW，Kim JS，Koh YY，Cohen AH， Deterding RR， et al. Bronchiolitis obliterans in the 1990s in Korea and the United States[J].Chest，2001.120（4）：1101-1106.

[8] Champs NS，Lasmar LM，Camargos PA， Marguet C，Fischer GB， Mocelin HT. Post-infectious bronchiolitis obliterans in children[J].J Pediatr （Rio J），2011.87（3）：187-198.

[9] 中華醫學會兒科學分會呼吸學組《中華兒科雜志》編輯委員會.兒童社區獲得性肺炎管理指南[J].中華兒科雜志，2013.51（10）： 745-752.

[10] Tamura A，Matsubara K，Tanaka T，etal. Methylprednisolone pulse therapy for refractory Mycoplasma pneumoniae pneumonia in children[J].J Infect，2008.57（3）：223-228.

[11] 朱影，王婧.兒童難治性肺炎支原體肺炎高危因素logsitic回歸分析[J].河北醫學，2018.24（5）：760-763.

[12] 梅玉霞，蔣瑾瑾，蔡斌.等.兒童難治性支原體肺炎臨床危險因素分析[J].臨床兒科雜志，2014.32（12）：1138-1140.