調強放射治療時代下老年鼻咽癌患者的臨床特點及預后*

李媛媛，岑妍芳，吳偉莉，龍金華，羅秀玲，金 風△

(1.貴州醫科大學附屬醫院腫瘤科，貴陽 550004；2.貴州省腫瘤醫院頭頸腫瘤科，貴陽 550003)

鼻咽癌是我國常見的惡性腫瘤之一，高發于我國南方地區。鼻咽癌發病率從30歲開始明顯上升，50～59歲達高峰，60歲后下降。隨著人口老齡化和壽命的延長，老年鼻咽癌患者日漸增多，老年鼻咽癌患者(年齡大于或等于60歲)占所有鼻咽癌的13.8%[1]。老年人各系統機能逐漸減退，且常伴有較多合并癥，是影響預后的重要因素[2]。由于年齡的特殊性，老年鼻咽癌患者常被排除在臨床研究之外。目前缺乏具有高級別臨床循證醫學證據的共識來指導老年鼻咽癌患者的治療。本研究收集了經過治療且有完整資料老年鼻咽癌患者的臨床特征和生存情況,并進行統計分析,尋找與老年鼻咽癌預后相關的因素,以提高老年鼻咽癌患者的診治水平。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2008年1月至2016年8月在貴州省腫瘤醫院初次住院治療，臨床資料完整的78例老年鼻咽癌患者。所有患者治療前均記錄了合并的疾病、全身體檢情況、KPS評分、體質量指數(BMI)、腫瘤情況、血常規、血生化、鼻咽 CT 或 MRI、胸部正側位X光片、腹部B 超和骨發射型計算機斷層掃描儀(ECT)等檢查。BMI：18.5～23.9 kg/m2為正常，<18.5 kg/m2為過輕，>23.9～27.0 kg/m2為過重，>27.0～32.0 kg/m2為肥胖，>32.0 kg/m2為非常肥胖。回顧了患者的醫學記錄和影像學資料，所有患者均根據2010年國際抗癌聯盟/美國癌癥聯合會(AJCC/UICC)第7版分期標準進行再分期。 納入標準：(1)年齡大于或等于65歲；(2)經病理組織學確診為鼻咽癌；(3)接受單純根治性放療或聯合化療；(4)確診時無遠處轉移；(5)未合并其他惡性腫瘤。采用Charlson并存疾病指數(charlson complications index，CCI)[3]評價并存疾病。CCI整合了19種慢性疾病，并按其對存活時間的影響賦以加權值，計算患者全部并存疾病的加權值總和，得出CCI。

1.2方法

1.2.1治療方法 所有患者接受調強放射治療，靶區定義參考 ICRU 50和62號報告的原則。處方劑量：大體腫瘤69.96～73.92 Gy分33次，轉移淋巴結 69.96 Gy分33次，高危淋巴結引流區60.06 Gy分33次，低危淋巴結引流區50.96 Gy分33次，6～7周。危及器官(OAR)限量按 RTOG0225標準。 22例患者單純放療，56例(71.8%)患者在放療的基礎上聯合化療。同步放化療30例，誘導化療聯合放化療26例。誘導化療以“TPF”方案時辰化療為主，多西他賽75 mg/m2靜脈滴注，第1天(03：30～04：30)；順鉑75 mg·m-2·d-1，持續靜脈泵入，第1～5天(每天10：00～22：00)；氟尿嘧啶750 mg·m-2·d-1，持續靜脈泵入，第1～5天(每天22：00至次日10：00)。或者“TP”方案誘導化療：多西他賽75 mg/m2靜脈滴注，第1天；順鉑75 mg/m2靜脈滴注，第1天。時辰化療是根據人體生物節律的變化選擇合適用藥時機，可以提高藥物療效的同時減少藥物的不良反應。同步化療方案為順鉑(80 mg/m2或100 mg/m2，靜脈滴注，第1、22、43天)或者紫杉醇(135 mg/m2,靜脈滴注，第1、22、43天)。

1.2.2評價標準 治療毒性采用美國國家癌癥研究所指定的常見藥物毒性反應分級標準(NCI-CTCAE 3.0)進行評價。療效評價采用1.1版的實體瘤治療療效評價標準(response evaluation criteria in solid tumors,RECIST)。完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，疾病穩定(SD)，疾病進展(PD)。客觀有效率(ORR)：(CR+PR)/總例數×100%。本研究主要研究終點為總生存(OS)，定義為從患者確診之日起到患者因任何原因死亡或末次隨訪日期。次要研究終點為：癌癥特異生存(CSS)，定義為從患者確診之日起到患者死于腫瘤(包括治療相關毒副反應)或末次隨訪日期。

1.2.3隨訪 患者放療完成后1個月進行療效評價，治療后前3年每3個月復查1次，隨后每半年復查1次，隨訪檢查包括全面體格檢查、頭頸部腫瘤專科檢查、鼻咽和頸部MRI、鼻咽纖維鏡、腹部B超、胸片，必要時接受ECT、CT或PET/CT檢查。

1.3統計學處理 采用SPSS17.0統計軟件進行統計分析，生存曲線采用Kaplan-Meier方法計算OS和CSS。采用Logrank法單因素分析，Cox模型多因素分析。以P<0．05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1入組患者一般情況及臨床特征 本研究最終收集78例老年鼻咽癌患者，患者臨床特征見表1。入組患者年齡65～78歲，中位年齡68歲。男性患者占74.2%，大部分患者一般情況可，29.5%的患者KPS評分小于80分。42例患者(53.8%)患有各種合并癥，最常見的合并癥是高血壓(18例，23.1%),其次是心臟病(9例，11.5%),慢性肺病(7例，8.9%)，糖尿病(6例，7.7%)，腦血管疾病(2例，2.6%)。最終本研究CCI評分大于或等于3分及小于3分的患者分別為10例(12.8%)、68例(87.2%)。所有患者均根據AJCC/UICC第7版分期標準進行再分期，大多數患者為局部區域晚期，Ⅲ和Ⅳa/b期患者比例分別為27.3%和56.1%。

表1 老年鼻咽癌患者一般情況及臨床特征

續表1 老年鼻咽癌患者一般情況及臨床特征

2.2治療依從性與毒性 所有患者完成放療，鼻咽部中位放療劑量65.00(60.00～73.92)Gy。24例(30.8%)患者連續中斷放療10 d以上。所有患者治療的ORR為94.8%。56例(71.8%)聯合化療的患者中，由于3～4級毒性反應而降低化療劑量的12例(21.4%)。最常見的急性毒性是口腔黏膜炎、骨髓抑制、放射性皮炎，主要表現為1～2級。3～4級的口腔黏膜炎、骨髓抑制、放射性皮炎分別為18.3%、16.8%和6.3%。

2.3生存情況 末次隨訪至 2017年4月3日，中位隨訪 42.6個月(6～125個月)，隨訪率94.8%。53例患者在隨訪期內死亡，其中40例死于腫瘤，13例死于非腫瘤原因，包括死于其他疾病、意外、自然去世等。患者3年和5年OS分別為66.3%和50.9%，而3年和5年CSS分別為77.5%和64.5%,見圖1、2。

2.4預后因素 對老年患者預后的影響因素進行單因素分析，分別發現CCI、臨床分期、放療劑量、是否聯合化療與老年患者OS有顯著關系；但均與老年患者腫瘤CSS差異無統計學意義(P>0.05，表2)。將單因素分析后差異有統計學意義的因素進行Cox回歸模型多因素分析，臨床分期和放療劑量是影響老年鼻咽癌患者生存的獨立預后因素,見表3、圖3、4。

圖1 78例老年鼻咽癌總生存曲線

圖2 78例老年鼻咽癌癌癥特異生存曲線

表2 老年鼻咽癌患者預后的單因素分析

續表2 老年鼻咽癌患者預后的單因素分析

表3 老年鼻咽癌患者以總生存率為預后指標的Cox多因素分析

圖3 不同臨床分期的生存曲線

圖4 不同放療劑量的生存曲線

3 討 論

隨著人口的老齡化和壽命的延長，更多的患者在老年時被診斷為鼻咽癌。相比年輕的鼻咽癌患者，老年患者的疾病進展更迅速，死亡風險更高[4]。常常因為一般狀況較差、合并癥多、器官功能減退等原因而導致治療預后不佳[2]。相對于年輕患者(5年OS 75.3%)，老年鼻咽癌5年OS及CSS均較差[5]。就本研究資料來看，78例患者3、5年OS及CCS分別為66.3%、50.9%和77.5%、64.5%。相比ZHANG等[6]報道的212例老年鼻咽癌患者的5年OS和CCS(47.0%和63.5%)，本研究總體結果較之稍高。可能系本研究中患者均進行調強放射治療。目前調強放射治療(IMRT)正在慢慢取代二維常規放射治療(2DRT)作為主要的放射治療。老年鼻咽癌患者進行調強放射治療較二維常規放射治療，能減低放療毒性，提高治療依從性，生存上獲益[6-8]。本研究中24例患者(30.8%)因治療毒性中斷放療10 d以上；56例(71.8%)聯合化療的患者中，由于3～4級毒性反應而降低化療劑量的12例(21.4%)。治療依從性與毒性與JIN等[7]報道一致。

在鼻咽癌中，研究顯示約10%的鼻咽癌患者同時患其他嚴重合并癥[9]。本研究顯示老年患者患合并癥的比例高達53.8%。目前已有多項研究表明，老年鼻咽癌患者預后較差可能與合并癥明顯更常見相關[7-9]。1987年CHARLSON等[3]提出CCI,對患者合并癥情況進行積分評價,已表明合并癥對癌癥患者生存率及預后有明顯影響。也有研究認為老年患者的CCI評分是預測生存的重要評估指標[6,10]。因CCI簡單易行，可對患者合并癥情況進行積分評價。本研究單因素分析顯示，老年鼻咽癌患者CCI按大于或等于3分及小于3分分組，進行單因素分析，5年OS(40.5%vs. 69.8%,P=0.048),5年CSS兩組差異無統計學意義(P>0.05)。并發癥能影響老年鼻咽癌患者的預后生存。但將CCI按大于或等于3分及小于3分進行多因素分析，結果5年OS差異無統計學意義(P>0.05)。

鼻咽癌患者治療前后存在一定程度的營養不良，降低了放化療的耐受性和依從性，影響療效和生活質量[11]。若患者治療前存在營養不良，在治療中如放射所致放射性皮炎、口腔干燥、厭食等則會加重患者的營養不良，影響治療療效及生存。BMI是通常用來評估成人營養狀況的計算方法。大約10%的非轉移性鼻咽癌患者治療前已存在體質量過輕(BMI<18.5 kg/m2)，治療前低BMI鼻咽癌患者的生存率較正常BMI患者下降[12]。另一方面,較高的BMI似乎與良好的預后相關[13]。本研究對治療前BMI按低體質量及正常進行分組后分析，結果顯示BMI≥18.5 kg/m2的患者5年OS及5年CSS均高于BMI<18.5 kg/m2的患者，但差異無統計學意義(P>0.05)。通過該研究提示，老年鼻咽癌患者在治療前進行營養篩查，對營養不良患者進行營養干預，有可能改善患者的預后。

放射治療是鼻咽癌的主要治療方法，老年患者和中青年患者一樣能夠耐受根治性放療[7]。目前報道中提出IMRT治療老年鼻咽癌療效顯著[6]。對于老年鼻咽癌患者，不宜追求高劑量；有研究推薦老年鼻咽癌根治劑量為每7～8周60～70 Gy[14]。將原發灶照射劑量(<65 Gy及≥ 65 Gy)進行分組后分析，發現≥65 Gy組相比<65 Gy組獲得了更好的總生存率(76.6%vs. 45.0%,P=0.015)。進一步進行Cox回歸多因素分析顯示,放療劑量是影響老年鼻咽癌患者生存的獨立預后因素。

本研究顯示，老年鼻咽癌患者以晚期居多，Ⅰ～Ⅱ期的總生存曲線明顯高于Ⅲ～Ⅳ期，經單因素及多因素分析均提示臨床分期為老年鼻咽癌患者的預后影響因素，這與其他中心的結果一致[6-7]。目前關于化療是否能改善老年鼻咽癌患者的報道不一。研究認為化療不能改善老年鼻咽癌的預后[6-7]。也有研究認為化療能提高Ⅲ、Ⅳ期腫瘤局控率和改善生存率[15]。本資料中單純放療和放化療綜合治療組5年總生存率分別為41.5%和66.5%，與ZENG等[1]報道的(5年OS,40.0%vs. 62.0%)結果相似。ZENG等[1]認為標準的放化療相較單純放療有更好的局控率和毒性耐受性，是值得推薦的治療方式。因本研究中單純放療例數僅22例，與放化療聯合組不能匹配，故還不能說明化療對老年鼻咽癌的預后是否有影響。因部分老年鼻咽癌患者依從性差，未定期復查，且對隨訪態度抗拒，故關于部分患者是否存在腫瘤復發或轉移的資料仍有欠缺。

高齡腫瘤患者是一特殊人群，在對他們的診治過程中，既要強調規范化的同時也要重視個體化。綜上分析，認為放療能提高老年鼻咽癌患者的療效和改善預后，單純化療未能改善患者預后。在治療過程中，要根據患者的身心狀況、臨床分期、伴隨疾病及體質指數等制訂出最有益于患者的治療方案。