上頜骨不同病理亞型軟骨肉瘤治療方案的系統評價

張鯤鵬,孫 斌,鄒 泓△

(1.石河子大學醫學院，新疆石河子 832002；2.石河子大學醫學院第一附屬醫院，新疆石河子 832002)

軟骨肉瘤系起源于軟骨組織的惡性腫瘤，好發于四肢長骨，尤以股骨下端、脛骨上端和肱骨上端的干骺端最為多見，頜面部較罕見[1]。發生于上頜部的軟骨肉瘤往往侵犯顱面重要結構,外科徹底切除受到限制[2-3]，預后較全身其他部位的軟骨肉瘤更差，美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)指南中尚無上頜骨軟骨肉瘤標準化治療指南。故值得總結何種治療方案對其更有效。同時，軟骨肉瘤又可分為間葉性、透明細胞性、黏液性、未分化性軟骨肉瘤4種病理亞型，不同病理亞型的軟骨肉瘤是否可以采用同樣的治療模式亦需總結，以形成合理規范的診治方案，提高臨床對上頜骨軟骨肉瘤的認識。

1 材料與方法

1.1文獻檢索 分別以“Maxillary”和“Chondrosarcoma”主題詞檢索、收集PubMed數據庫英文報道中1962年1月到2018年5月發表的文獻作為總數據來源，通過閱讀摘要，選取做過詳細病理檢查和治療的原創研究文章及預后跟蹤記錄并下載全文進行初步篩選，再根據全文內容從中進行最后篩選。

1.2文獻納入標準和排除標準 納入標準：(1)研究對象來自有詳細病例記錄的個案報道。(2)有明確的病理檢查、轉移、治療、復發及跟蹤記錄。排除標準：(1)缺乏原始數據的綜述文獻。(2)重復病例報告、數據描述不詳及調查方法或數據與研究要求不符合的資料。

1.3文獻質量評價和數據摘錄 由兩名評價員獨立按照納入和排除標準進行文獻篩選，如遇分歧進行商討或由第3名評價員裁決。對篩選出的文獻提取主要內容，包括年齡、性別、持續時間、治療、復發、轉移、隨訪等。同時由兩位評價員根據紐爾卡斯-渥太華(NOS)評分量表對納入文獻的質量進行評價，滿分為9分，若總分大于或等于6分為高質量研究。評價標準包括病例選擇(4分)，病例組間可比性(2分)，病例組與對照組暴露因素測量(3分)。

1.4統計學處理 采用SPSS 20.0軟件進行數據的統計分析，選用隨機對照試驗研究，統計了每位患者的年齡、性別、持續時間、治療、復發、轉移、隨訪，并按照各種分型分析，按照病理分型和發病的時間統計，對隨訪的生存時間進行異質性檢測，采用 RenMan 5.0統計學軟件進行分析。

2 結 果

2.1文獻檢測結果 納入文獻：通過關鍵詞檢索PubMed數據庫共檢索到136篇文獻，通過閱讀全文，根據納入標準，最終納入文獻45篇[2-46]，且均有完整病歷記載，經病理證實為上頜軟骨肉瘤。上頜骨軟骨肉瘤共63例[4-29]。按病理分型，間葉性軟骨肉瘤44例，黏液性軟骨肉瘤6例，未分化性及透明細胞性軟骨肉瘤各1例，只按病理分級分類11例。個案報道中病理分型及分級均符合WHO標準[47]。文獻篩選流程和結果見圖1，納入研究的基本情況及NOS評分見表1。

2.2納入研究的基本特征與偏倚風險評價 根據表1，在63例上頜骨軟骨肉瘤患者中，發病年齡最小9歲，最大102歲，中位34.4歲，其中男27例，女35例，有1例無性別資料。本組病例就診時病程最長4年，最短3周，中位10.7月。本組病例中，有病理分型資料共52例患者，其中間葉性軟骨肉瘤44例(86.27%)、黏液性軟骨肉瘤6例(11.76%)、透明細胞軟骨肉瘤1例(1.96%)、未分化型軟骨肉瘤1例(1.96%)(表1)。其中，NONAKA等[24]與UPPALURI等[27]的研究顯示，上頜骨軟骨肉瘤大部分為Ⅱ級和Ⅲ級。在治療方式上，手術方式包括“腫瘤切除術”“上頜骨切除術”“半上頜骨切除術”“部分上頜骨和上牙槽嵴切除，拔牙”，其中部分上頜骨切除術應用最多，達18例，治療的術式注重個體化。除手術治療(S)外，還可以輔以放療(R)與化療(CH)。在隨訪資料中，復發病例共記錄32例，其中8例復發，24例到原文獻發表時未復發，復發與未復發比為1∶3，復發最短1年，最長9年， 中位復發時間4.4年；有轉移病例記錄共26例，其中10例發生轉移；發生轉移的時間最短為4年，最長為23年，中位轉移時間為12.8年。偏倚風險評價見表1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.3系統評價結果 根據表1中按照治療的術式和附加放化療的效果對患者的生存時間統計分析。間葉性軟骨肉瘤選擇S方案15例，中位生存時間6.21年，S+R方案8例，中位生存時間9.17年，S+CH方案6例，中位生存時間3.50年，S+R+CH方案3例，中位生存時間8.50年。透明細胞軟骨肉瘤選擇S方案1例，中位生存時間10.00年。黏液性軟骨肉瘤選擇S方案3，中位生存時間2.50年，S+R方案1例，中位生存時間0.40年。未分化型軟骨肉瘤選擇S方案1例，中位生存時間無記錄。

2.4間葉性軟骨肉瘤最佳治療方案 由表1和Meta分析結果繪制間葉性軟骨肉瘤治療方案森林圖(圖2)，可知間葉性軟骨肉瘤應用S+R的治療效果最好，中位生存時間大于9年，其他方案生存時間均不及S+R長。

表1 納入研究的基本情況及NOS評分

續表1 納入研究的基本情況及NOS評分

a：多次復發；S：手術治療;CH：化學治療;RXT：放射治療；-：無數據

圖2 間葉性軟骨肉瘤治療方案森林圖

3 討 論

上頜骨軟骨肉瘤近幾十年有詳細記錄的報道較少，屬于特殊部位罕見腫瘤。上頜骨軟骨肉瘤在8～102歲各個年齡階段均有分布，提示在各個年齡階段均可發病；63例患者中男27例、女35例(1例未記錄性別)可知上頜骨軟骨肉瘤性別差異不明顯。患者多以腫塊就醫，腫塊定性診斷目前只有依靠病理診斷[22]。

上頜骨軟骨肉瘤以間葉性軟骨肉瘤最常見，與4肢長骨相同，4種亞型的惡性程度與預后差異比較，提示不同的病理亞型需采用不同的治療方案。與其他部位軟骨肉瘤相比，治療方案除手術方式的多樣化外，還有附加放、化療的效果差異[48]。文獻中術式多選擇“腫瘤切除術”“半上頜骨切除術”“上頜骨切除術”，多種術式的選擇證明腫瘤發生部位不規則，加大了手術難度，為更準確地切除腫瘤，故選擇具有針對性的手術方式尤為重要。由復發的病例可知上頜骨軟骨肉瘤復發約在術后4年，提示患者在術后需按時復查，以防復發。由轉移的病例可知上頜骨軟骨肉瘤轉移發生較晚，目前最早發生轉移的為4年，中位數大于12年，提示患者術后短時間不會發生轉移。

TIEN等[22]簡述了間葉性軟骨肉瘤手術及放化療的治療統計。本文針對發病率相對較高的間葉性上頜骨軟骨肉瘤的Meta分析結果提示，選擇S+R方案可以更大限度地延長或者生命，該方案優于S、S+CH、S+R+CH(圖1)，由S、S+R、S+R+CH 3種逐一增加治療方法的效果可見：S+R+CH的效果并沒有完全優越于S+R，并且從統計的數據可見只有1例生存時間明顯多于應用S+R+CH的其他患者，而其他患者生存時間均較短。由此可見，上頜骨間葉性軟骨肉瘤應用更多更全的治療手段，并不能更長的延長患者生命，而S+R是最理想的治療方案；黏液性軟骨肉瘤S優于S+R方案，其他方案尚未選用；透明細胞軟骨肉瘤只有1例，S方案治療可達10年無復發轉移，以上亞型病例較少，尚需進一步收集樣本觀察比較不同治療方案的療效差異。

綜上所述，在單純考慮治療效果和生存時間的角度，間葉性軟骨肉瘤應用S+R方案的治療效果最好，中位生存時間大于9年，黏液性軟骨肉瘤應用單純手術治療效果較好；透明細胞軟骨肉瘤、未分化型軟骨肉瘤目前手術病例，是否附加放化療有待進一步臨床檢驗。