超聲雙重造影在胃癌肝轉移新輔助化療療效評估中的應用價值

吳瑋 陽建軍 范慧慧

[摘要] 目的 探討超聲雙重造影在胃癌肝轉移（GCLM）新輔助化療療效評估中的應用價值。方法 回顧性分析2016年8月～2017年10月在浙江省湖州市中心醫院行新輔助化療的GCLM患者80例，根據其療效分為有效組（54例）和進展組（26例），分析比較兩組患者治療后微血管密度（MVD）及峰值強度（PI）、開始增強時間（RT）、到達峰值時間（TTP）、增強強度（EI）等雙重造影參數，并分析雙重造影參數與MVD的相關性。 結果 治療后，所有患者PI、EI較治療前明顯降低（P < 0.05），RT、TTP較治療前明顯升高（P < 0.05）。治療后，有效組PI、EI明顯低于進展組（P < 0.05），RT、TTP明顯高于進展組（P < 0.05）。治療后，進展組MVD明顯高于有效組，差異有統計學意義（P < 0.05）。經相關性分析，MVD與PI、EI呈正相關（rPI = 0.275，P = 0.013；rEI = 0.436，P = 0.000），與RT、TTP呈負相關（rRT = -0.287，P = 0.021；rTTP = -0.320，P = 0.047）。 結論 超聲雙重造影參數PI、EI可用于評估GCLM新輔助化療療效，且靈敏性較高。

[關鍵詞] 胃癌；肝轉移；超聲雙重造影；新輔助化療；微血管密度

[中圖分類號] R445.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2019）04（a）-0142-04

Application value of double contrast-enhanced ultrasonography in the evaluation of efficacy of neoadjuvant chemotherapy for gastric cancer with liver metastasis

WU Wei1 YANG Jianjun1 FAN Huihui1 SHI Linfeng1 MO Danfei1 HU Mingfang2

1.Department of Ultrasonography， Central Hospital of Huzhou City， Zhejiang Province， Huzhou 310013， China；

2.Department of Radiology， Central Hospital of Huzhou City， Zhejiang Province， Huzhou 310013， China

[Abstract] Objective To investigate the application value of double contrast-enhanced ultrasonography in the efficacy evaluation of neoadjuvant chemotherapy for gastric cancer with liver metastasis （GCLM）. Methods A retrospective analysis of the clinical data of 80 cases of with GCLM who received neoadjuvant chemotherapy in Central Hospital of Huzhou City， Zhejiang Province， from August 2016 to October 2017. All the cases were divided into effective group （54 cases） and progressive group （26 cases） according to clinical efficacy. The microvascular density （MVD） and peak intensity （PI）， rising time （RT）， time to peak （TTP）， enhancement intensity （EI） were compared between the two groups after treatment， and the correlation between double contrast parameters and MVD was analyzed. Results After treatment， PI and EI of all the patients were significantly lower than those before treatment （P < 0.05）， and RT and TTP were significantly higher than those before treatment （P < 0.05）. After treatment， the MVD in progressive groups was significantly higher than that in the effective group， the difference was statistically significant （P < 0.05）. Through correlation analysis， MVD was positively correlated with PI and EI （rPI = 0.275， P = 0.013； rEI = 0.436， P = 0.000）， and were negatively correlated with RT and TTP MVD （rRT = -0.287， P = 0.021； rTTP = -0.320， P = 0.047）. Conclusion Ultrasound double contrast-enhanced parameters of PI and EI can be used to evaluate the efficacy of neoadjuvant chemotherapy for GCLM， which have high sensitivity.

[Key words] Gastric cancer； Liver metastasis； Double contrast-enhanced ultrasonography； Neoadjuvant chemotherapy； Microvascular density

胃癌是一種具有高度侵襲特征的惡性腫瘤，可突破胃壁向周圍組織或器官浸潤，約70%的胃癌患者在就診時就已發展為晚期并已發生轉移，其中肝臟是最為常見的靶器官，其次是肺臟[1]。胃癌肝轉移（gastric cancer with liver metastasis，CGLM）是胃癌發展的終末階段，也是影響患者預后，導致死亡的重要因素。據報道，CGLM患者5年生存率不超過5%，臨床未接受積極治療的患者中位生存期僅3～5個月[2-3]。新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）又稱為術前化療，可在一定程度上提高手術根治性，但臨床實踐發現，NAC初始治療對部分CGLM患者治療效果不明顯[4]。因此，提前對NAC治療效果進行評估，對指導臨床治療，改善患者預后具有重要意義。本研究將超聲雙重造影（double contrast-enhanced ultrasonography，DCEUS）應用于CGLM新輔助化療中，探討其對治療效果的預測及評估作用，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年8月～2017年10月在浙江省湖州市中心醫院（以下簡稱“我院”）行新輔助化療的GCLM患者80例，其中男51例，女29例；年齡35～75歲，平均（56.28±8.14）歲；腫瘤類型：胃體癌22例，胃竇癌18例，胃底賁門癌17例，印戒細胞癌15例，乳頭狀腺癌5例，未分化癌3例；病灶部位：孤立轉移病灶47例，多發轉移病灶33例；肝轉移程度：H1（轉移病灶限于肝一葉上）37例，H2（轉移病灶分布于肝兩葉上）24例，H3（病灶轉移彌散分布于肝內）19例；H1型患者手術治療，胃大部分切除術22例，胃全切除術15例，H2型和H3型患者進行系統治療。本研究經我院醫學倫理委員會審核通過。

1.2 納入及排除標準

納入標準：①符合《診斷學》[5]中胃癌的診斷標準，經電子胃鏡檢查和活檢病理學診斷為胃癌；②經腹部增強CT或肝臟磁共振確診為肝轉移；③臨床隨訪資料完整，可進行統計學分析；④簽署治療方案同意書。排除標準：①合并其他部位腫瘤者；②合并嚴重心率紊亂、急性心力衰竭及其他急性心血管疾病者；③具有化療、DCEUS禁忌證者；④孕婦或哺乳期婦女。

1.3 方法

NAC為Folfox6改進治療：①靜脈滴注130 mg/m2奧沙利鉑（山東齊魯制藥集團有限公司，批號：EA2E8 008BA）和400 mg/m2亞葉酸鈣（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，批號：180731BL），持續2 h；②靜脈注射400 mg/m2氟尿嘧啶（上海旭東海普藥業有限公司，批號：FA180409），隨后靜脈泵入2400～3000 mg/m2氟尿嘧啶，持續46 h；③化療期間口服升白胺片（江蘇信孚藥業有限公司，批號：2160404）和利血生片（江蘇吉貝爾藥業有限公司，批號：180514），10～20 mg/次，3次/d；④化療前30 min靜脈注射40 mg艾司奧美拉唑鈉（阿斯利康有限公司，批號：180213）和8 mg鹽酸格拉司瓊（山東齊魯制藥集團有限公司，批號：8C0041C11）；⑤化療21 d為1個周期，間隔2周進入下1周期化療。

超聲雙重造影檢查：①化療前和化療3個周期后采用超聲診斷儀（德國西門子股份公司，型號：Acuson Sequoia 512）進行DCEUS檢查，配備對比脈沖序列（contrast pulse sequence，CPS）造影成像技術，選擇4VI探頭，設置頻率為2.0～5.0 MHz。胃窗造影劑：選擇杭州胡慶余堂醫藥技術有限公司生產的心璋牌胃窗造影劑，48 g/包，按說明書制成500～600 mL均勻懸濁液。靜脈超聲造影劑：選擇意大利Bracco公司生產的聲諾維超聲靜脈造影劑，微泡為六氟化硫微泡，直徑為2.5 μm，pH 4.5～5.7，使用前注入5 mL生理鹽水，震蕩均勻成懸浮液；②患者檢查前禁食6 h以上，檢查前30 min靜脈注射0.5 mg阿托品，常規二維超聲觀察胃、腹、肝、膽、脾、胰、盆腔及雙腎情況；③口服胃窗造影劑，上臂肘部靜脈注射2 mL，隨后注入5 mL生理鹽水使造影劑充分進入血液循環。患者取適宜體位，依次掃查胃部不同切面情況，同步存儲胃部造影灌注情況、血流變化及腫瘤回聲強度等動態圖像。

1.4 觀察指標

①臨床療效評價，參考世界衛生組織（WHO）制訂的實體腫瘤療效標準，分為完全緩解（腫瘤消失，持續時間≥1個月）、部分緩解（腫瘤縮小≥50%，持續時間≥1個月）、穩定（腫瘤縮小<50%或腫瘤增大<25%，無新病灶出現）、進展（腫瘤增大≥25%，有新病灶出現），其中前3個類別記入有效組，進展記入進展組；②MVD值檢測，采用免疫組化法檢測腫瘤組織MVD值，并分析MVD與造影參數的相關性；③雙重造影參數，采用ACQ（auto tracking contrast quantification）軟件檢測基礎強度（baseline intensity，BI）、峰值強度（peak intensity，PI）、開始增強時間（rising time，RT）、到達峰值時間（time to peak，TTP）等相關造影參數，計算增強強度（enhancement intensity，EI）值：EI=PI-BI。

1.5 統計學方法

采用SPSS 20.0對所得數據進行統計分析，計量資料采用均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗，相關性采用Pearson分析。以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者臨床療效情況

80例患者完全緩解6例、部分緩解17例、穩定31例、進展26例。將納入患者分為有效組54例、進展組26例。

2.2 患者治療前后超聲造影參數比較

治療后，所有患者PI、EI較治療前明顯降低（P < 0.01），RT、TTP較治療前明顯升高（P < 0.05）。見表1。

2.3 兩組超聲造影參數比較

治療后，有效組PI、EI明顯低于進展組（P < 0.05），RT、TTP明顯高于進展組（P < 0.05）。見表2。

2.4 患者治療后MVD與超聲造影參數相關性分析

治療后，有效組和進展組MVD為分別為（65.47±13.52）條/200倍視野和（76.36±12.87）條/200倍視野，差異有統計學意義（t = 3.426，P = 0.01）。經Pearson相關性分析，MVD與PI、EI呈正相關（rPI = 0.275，P = 0.013；rEI = 0.436，P = 0.000），與RT、TTP呈負相關（rRT= -0.287，P = 0.021；rTTP = -0.320，P = 0.047）。

3 討論

胃癌肝轉移是指胃癌患者通過組織學檢查、影像學檢查或手術探查發現肝臟中存在源自于胃癌的轉移病灶，轉移主要通過血行、淋巴或原發腫瘤侵犯等方式進行，轉移發生率為4%～14%[6]。GCLM的發生多表明胃癌已進入晚期，且常伴有局部復發浸潤、其他器官轉移或遠處淋巴結轉移，預后極差[7-8]。目前，針對GCLM的治療方式主要有手術治療、系統治療、消融治療、介入治療和靶向治療，其中系統治療又包括NAC和術后化療等一系列治療措施[9]。

NAC是指在實施局部治療之前的全身化療方案，多用于晚期腫瘤患者，可有效清除肉眼觀測不到的腫瘤轉移細胞，縮小腫瘤體積，配合后期手術或放療治療GCLM患者，可有效控制病情發展，降低術后的肝內復發率，提高術后存活率[10]。NAC治療過程中需進行積極監測和有效評估，根據評估結果來決定化療療程及術后化療策略，可降低不必要的化療及手術風險[11-12]。基于此，選擇一種合適的NAC療效評估方法，對延長患者中位生存期、改善患者生存質量具有重要意義。

DCEUS是一種聯合胃窗超聲造影（oral contrast ultrasonography，OCUS）和超聲造影技術（contrast-enhanced ultrasonography，CEUS）的新型超聲檢查方法，OCUS通過口服超聲造影劑充盈胃腔顯示胃癌病灶的位置、大小及形態的同時，再通過CEUS進一步觀察病灶血流的灌注情況[13]。研究發現，DCEUS可清晰顯示胃壁層次的結構，觀察腫瘤組織病變范圍及內部特征，通過與正常胃壁超聲造影表現出的結構進行對比來判斷腫瘤的浸潤深度[14]。本研究中，80例CGLM患者進行NAC治療3個周期后臨床有效率為67.50%（54/80），提示NAC治療臨床療效良好。本研究結果還顯示，NAC治療后，患者PI、EI值明顯降低，RT、TTP值明顯升高，且有效組PI、EI值明顯低于進展組，RT、TTP值明顯高于進展組。BI為造影劑進入之前的基礎強度，屬于組織本身的回聲強度，與病灶纖維化程度和壞死范圍相關，PI是造影劑達到峰值時引起的回聲強度，可反映胃癌病變組織纖維化程度[15-16]。EI為峰值強度與基礎強度的差值，可更真實、更全面地反映腫瘤內部微循環灌注的情況，從而預測血管生成狀況[17]。GCLM有效患者較進展患者，臨床療效更好，即患者胃癌組織纖維化程度較低，存在的壞死區域較小，故有效組PI、EI值較進展組更低。

MVD是用于評價腫瘤血管生成的重要指標，研究發現，腫瘤的增殖程度與新生血管形成呈正相關，腫瘤在發展過程中，代謝強度較大，需要大量的氧氣和營養物質，因此微血管密度增大、血管運輸能力增強是腫瘤發展的必要條件[18-19]。此外，腫瘤細胞可分泌大量的血管內皮生長因子等物質，可誘導功能或結構異常的血管生成，腫瘤血管基膜及血管壁通透性較高，導致癌細胞可輕易通過屏障進入血液，故認為腫瘤微血管密度可反映腫瘤生長及轉移的情況[20]。本研究結果顯示，經相關性分析，MVD與PI、EI呈正相關，即MVD值越大，PI、EI值越大，提示MVD值越大，胃癌組織纖維化程度越高，存在的壞死區域越大，故PI、EI可用于評估GCLM患者新輔助化療療效。

綜上所述，超聲雙重造影參數PI、EI可用于評估GCLM新輔助化療療效，且靈敏性較高。但本研究周期較短，缺少對患者更長生存期的觀察，擬在未來研究中延長觀察周期，為超聲雙重造影的科學應用提供更多參考。

[參考文獻]

[1] Shachar L，Michael OM，Hong JK. Surveillance for Gastric Cancer [J]. Surg Clin North Am，2017，97（2）：317-331.

[2] 楊潔，李連順，武贊凱，等.胃癌肝轉移治療進展[J].蘭州大學學報：醫學版，2015，41（2）：15-19.

[3] Karol RP，Johanna WS，Jerzy M，et al. Current challenges in gastric cancer surgery：European perspective [J]. Surg Oncol，2018，27（4）：650-656.

[4] 李子禹，苗儒林，季加孚.胃癌規范化新輔助化療[J].中國實用外科雜志，2014，34（7）：627-629.

[5] 萬學紅，盧雪峰.診斷學[M].8版.北京：人民衛生出版社，2013：321-323.

[6] Chen J，Tang Z，Dong X，et al. Radiofrequency ablation for liver metastasis from gastric cancer [J]. Eur J Surg Oncol，2013，39（7）：701-706.

[7] 胡曉，陳子洋.胃癌肝轉移患者的臨床特征及預后生存分析[J].醫學研究生學報，2017，30（2）：169-172.

[8] Tiberio GAM，Ministrini S，Gardini A，et al. Factors influencing survival after hepatectomy for metastases from gastric cancer [J]. Eur J Surg Oncol，2016，42（8）：1229-1235.

[9] 陳凜，郗洪慶，李佶陽.胃癌肝轉移規范化治療[J].中國實用外科雜志，2014，34（7）：619-621.

[10] Erin KG，Christopher SH，Joyce W. Trends in the use and impact of neoadjuvant chemotherapy on perioperative outcomes for resected gastric cancer： Evidence from the American College of Surgeons National Cancer Database [J]. Surg，2016，159（4）：1099-1112.

[11] 王樂華，黃旴寧，劉艷婷，等.超聲雙重造影對評判及預測胃癌伴肝轉移新輔助化療的價值[J].中國地方病防治雜志，2017，32（8）：915-916.

[12] Marano L，Polom K，Patriti A，et al. Surgical management of advanced gastric cancer：An evolving issue [J]. Eur J Surg Oncol，2016，42（1）：18-27.

[13] Louis DM，Sophie LD，Julien V，et al. Recent insights in the therapeutic management of patients with gastric cancer [J]. Digest Liver Dis，2016，48（9）：984-994.

[14] Karol P，Christine B，Elizabeth S，et al. Synchronous me-tastatic gastric cancer-molecular background and clinical implications with special attention to mismatch repair deficiency [J]. Eur J Surg Oncol，2018，44（5）：626-631.

[15] 李斌.超聲雙重造影參數對預測及評判胃癌伴肝轉移新輔助化療效果的價值[J].中國衛生工程學，2018，17（1）：85-87.

[16] 徐娟，趙曄，李俊芝，等.超聲雙重造影對胃癌伴肝內轉移患者新輔助化療療效預測的價值研究[J].中國醫學裝備，2016，13（4）：71-75.

[17] Jie D，Lin C，Tai PZ，et al. Pancreatic metastasis of renal cell carcinoma [J]. Hbpd Int，2016，15（1）：30-38.

[18] 熊清泉，王道榮，梁勇.胃癌肝轉移的分子機制研究進展及綜合治療[J].世界華人消化雜志，2016，24（18）：2823-2829.

[19] Yamashita K，Ushiku H，Katada N，et al. Reduced preoperative serum albumin and absence of peritoneal dissemination may be predictive factors for long-term survival with advanced gastric cancer with positive cytology test [J]. Eur J Surg Oncol，2015，41（10）：1324-1332.

[20] Giuseppe A，Elena O，Marzia DR，et al. Angiogenic inhibitors in gastric cancers and gastroesophageal junction carcinomas： A critical insight [J]. Crit Rev Oncol Hemat， 2015，95（2）：165-178.

（收稿日期：2018-09-14 本文編輯：金 虹）