針灸干預(yù)圍絕經(jīng)期抑郁癥的機(jī)制研究進(jìn)展

陳鵬典 楊卓欣 寧艷

[摘要] 本文分析近年來大鼠實(shí)驗(yàn)研究中針灸干預(yù)圍絕經(jīng)期抑郁癥的作用機(jī)制，認(rèn)為針灸干預(yù)圍絕經(jīng)期抑郁癥的機(jī)制與以下幾點(diǎn)相關(guān)：針灸可通過調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)功能、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)水平、協(xié)調(diào)相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路表達(dá)以及抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡等環(huán)節(jié)干預(yù)圍絕經(jīng)期抑郁癥。

[關(guān)鍵詞] 針灸；圍絕經(jīng)期抑郁癥；研究進(jìn)展；實(shí)驗(yàn)

[中圖分類號(hào)] R749.4 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2019）04（a）-0045-04

Research progress on the mechanism of acupuncture intervention for perimenopausal depression

CHEN Pengdian1 YANG Zhuoxin2▲ NING Yan1▲ LIU Fang1 BEI Jianhong1 TANG Meng1 HU Shan1 WANG Bo1

1.Department of Traditional Chinese Medicine， Shenzhen Maternity & Child Healthcare Hospital Affiliated to Southern Medical University， Guangdong Province， Shenzhen 518028， China；2.Department of Aupuncture & Moxibustion， Shenzhen Traditional Chinese Medicine Hospital Affiliated to Guangzhou University of Chinese Medicine， Guangdong Province， Shenzhen 518033， China

[Abstract] This paper analyzes the possible mechanisms of acupuncture intervention to perimenopausal depression in rats in recent years， which proposes that the mechanisms are closely correlated to the following aspects： acupuncture could intervene the perimenopausal depression by regulating the nerve-endocrine network function， harmonizing the neural transmitters contents， mediating the correlated signaling transductions and inhibiting the neuronal cellular apoptosis.

[Key words] Acupuncture； Perimenopausal depression； Research progress； Experiment

圍絕經(jīng)期抑郁癥是指婦女在絕經(jīng)前后由于卵巢功能衰退，雌激素水平波動(dòng)或迅速下降引起的以神經(jīng)心理體征為表現(xiàn)的精神癥狀，重者可演變?yōu)閲^經(jīng)期焦慮癥，嚴(yán)重影響圍絕經(jīng)期婦女的身心健康、工作效率與生活質(zhì)量。傳統(tǒng)西醫(yī)治療多用激素替代療法（HRT）或抗抑郁癥藥物，但存在副作用大等問題[1]。臨床上，傳統(tǒng)的針灸療法治療圍絕經(jīng)期抑郁癥有獨(dú)特的療效。隨著近年越來越多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的深入開展，針灸干預(yù)圍絕經(jīng)期抑郁癥的機(jī)制已取得一定的研究進(jìn)展。本文就近年圍絕經(jīng)期抑郁癥病理機(jī)制以及針灸干預(yù)后效應(yīng)的研究作一綜述。

1 調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)功能

近年來，越來越多的研究表明下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）和下丘腦-垂體-性腺軸（HPG軸）功能紊亂參與圍絕經(jīng)期抑郁的發(fā)病機(jī)制。隨著圍絕經(jīng)期卵巢功能逐步衰退，卵泡數(shù)量迅速減少，雌二醇（E2）水平急速下降，從而導(dǎo)致對(duì)下丘腦和垂體的反饋性抑制效應(yīng)減弱，最終釋放大量促性腺激素釋放激素（GnRH），垂體分泌過量的促卵泡激素（FSH）和促黃體生成素（LH）[2-3]。β-內(nèi)啡肽（β-EP）作為一種活力較強(qiáng)的內(nèi)源性阿片神經(jīng)肽，可發(fā)揮減壓、止痛、抗抑郁等效應(yīng)[4]，其合成和釋放均受性激素的調(diào)節(jié)，是協(xié)調(diào)GnRH分泌以及女性生殖的重要神經(jīng)肽，可抑制垂體FSH功能。當(dāng)外周血β-EP水平升高時(shí)，可減少應(yīng)激刺激帶來的傷害性后果，引起外周血促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）和皮質(zhì)醇（CORT）水平下降[5]。同時(shí)，當(dāng)機(jī)體受到外界刺激時(shí)，其HPA軸功能處于亢進(jìn)狀態(tài)，腎上腺分泌過量的CORT釋放入血作用于下丘腦和垂體，通過負(fù)反饋使外周血促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）和ACTH水平升高[6]，因此血清CRH、ACTH和CORT水平升高與圍絕經(jīng)期抑郁癥發(fā)病關(guān)系密切。

蔣希榮等[7-8]研究發(fā)現(xiàn)電針百會(huì)、腎俞和三陰交穴可在一定程度上增加圍絕經(jīng)期抑郁癥模型大鼠的糖水消耗率和抓力，降低其血清CRH、ACTH、CORT、LH和GnRH的水平，并升高其血清低下的β-EP和E2水平，從而通過改善其行為學(xué)和HPA軸功能來干預(yù)其抑郁癥。申國明課題組[9-10]的研究表明，電針內(nèi)關(guān)和三陰交穴可在一定程度上提高去勢(shì)雌性大鼠血清E2水平，降低其血清FSH和LH水平，并明顯減少強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)（FST）大鼠的不動(dòng)時(shí)間，增加其掙扎時(shí)間，上調(diào)室旁核c-fos蛋白表達(dá)，從而通過調(diào)整HPA軸功能發(fā)揮其抗抑郁的效應(yīng)。

2 調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)水平

由于圍絕經(jīng)期的雌激素水平下降，直接影響大腦皮層和下丘腦的神經(jīng)活動(dòng)，進(jìn)一步引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)遞質(zhì)活性下降，臨床表現(xiàn)出精神情緒和行為方面的異常[11]。在諸多神經(jīng)遞質(zhì)中，5-羥色胺（5-HT）在腦內(nèi)參與精神情感性疾病、睡眠、攝食等的調(diào)節(jié)[12]。去甲腎上腺素（NE）在腦內(nèi)由NE能神經(jīng)細(xì)胞合成，參與情感、意識(shí)、覺醒、食欲、性欲等活動(dòng)[13]。研究顯示，5-HT和NE濃度下降與抑郁癥的發(fā)病關(guān)系緊密[14]，而多巴胺（DA）可能參與抑制GnRH分泌的作用[15]。

周勝紅等[16]發(fā)現(xiàn)針刺百會(huì)、三陰交和腎俞穴可在一定程度上調(diào)節(jié)圍絕經(jīng)期抑郁癥模型大鼠下丘腦內(nèi)低下的NE、5-HT和DA含量。李靜等[17]的研究發(fā)現(xiàn)，電針百會(huì)、三陰交、足三里和肝俞穴可提高圍絕經(jīng)期抑郁癥模型大鼠外周血清低下的NE和E2水平，從而調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)。彭曉濤等[18]也發(fā)現(xiàn)，電針三陰交穴可提高自然圍絕經(jīng)期模型大鼠外周血低下的E2和大腦皮層DA和NE含量。

3 協(xié)調(diào)相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路表達(dá)

近年來，越來越多的研究表明，與神經(jīng)干細(xì)胞（NSCs）自我更新、分化相關(guān)的細(xì)胞信號(hào)通路通過整合效應(yīng)調(diào)節(jié)神經(jīng)可塑性、干預(yù)抑郁癥的治病機(jī)制包括Wnt/β-catenin信號(hào)通路、Notch通路、環(huán)磷酸腺苷-應(yīng)元件結(jié)合蛋白-腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（cAMP-CREB-BDNF）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路等。其中，BDNF作為神經(jīng)營養(yǎng)因子家族成員，可抑制海馬神經(jīng)元的凋亡發(fā)揮抗抑郁效應(yīng)，而在抑郁癥患者海馬里BDNF水平明顯減少[19]。海馬CREB可激活BDNF轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)新生神經(jīng)元增殖、成活、成熟并分化[20]。膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）是星形膠質(zhì)細(xì)胞特有的細(xì)胞骨架蛋白，Tuj-1是參與神經(jīng)元細(xì)胞類型特異性分化的一種微管蛋白，而MAP-2是神經(jīng)元特異性的一種細(xì)胞骨架蛋白。Notch信號(hào)通路包含Notch受體（Notch1-4）、Notch配體（Jagged1、Jagged2等）及下游靶基因（Hes、Mash1等），影響神經(jīng)元突起的生長和擴(kuò)展[21-22]。Dickkopf-1（DKK-1）主要拮抗Wnt信號(hào)通路傳導(dǎo)，和Wnt蛋白競(jìng)爭(zhēng)性與細(xì)胞膜上的低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白（LRP）5/6形成三聚體，通過誘導(dǎo)快速的細(xì)胞內(nèi)吞來減少LRP5/6，減少β-catenin生成，抑制Wnt信號(hào)向胞內(nèi)傳遞[23]。β-catenin和GSK-3β作為Wnt信號(hào)通路下游分子，在NSCs增殖分化中扮演重要角色。研究[24]表明，抗抑郁藥物可通過下調(diào)GSK-3β和上調(diào)β-catenin蛋白表達(dá)刺激神經(jīng)元再生來治療抑郁癥。

任路團(tuán)隊(duì)[25-26]的研究表明，艾灸腎俞、百會(huì)和三陰交穴可上調(diào)圍絕經(jīng)期抑郁模型大鼠海馬組織的GFAP、GSK-3β和GSK-3β mRNA表達(dá)，下調(diào)其Tuj-1、β-catenin和β-catenin mRNA表達(dá)，并改善其抑郁行為，從而通過干預(yù)Wnt/β-catenin信號(hào)通路相關(guān)蛋白基因表達(dá)調(diào)控海馬NSCs的定向分化，減少細(xì)胞凋亡。電針百會(huì)、腎俞和三陰交穴可上調(diào)其海馬組織E2、NE、DKK1、BDNF和CREB含量以及MAP-2蛋白、Notch1蛋白及mRNA表達(dá)，下調(diào)其海馬LRP-5和LRP-6表達(dá)以及Jagged1、Hes1蛋白及mRNA表達(dá)，減少FST，增加其曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)180 s內(nèi)中間格停留時(shí)間和運(yùn)動(dòng)距離，從而通過干預(yù)Notch通路和cAMP-CREB-BDNF信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路相關(guān)蛋白基因表達(dá)來促進(jìn)海馬神經(jīng)再生并抑制細(xì)胞凋亡[27-28]。艾灸百會(huì)、大椎和腎俞穴可上調(diào)其海馬組織的NICD、Notch1及mRNA表達(dá)，下調(diào)其海馬Jagged1、Hes1、Mash1及其mRNA表達(dá)，明顯增大其曠場(chǎng)總移動(dòng)距離，增加其曠場(chǎng)中心區(qū)域停留時(shí)間和糖水消耗率，從而通過干預(yù)Notch通路相關(guān)蛋白基因表達(dá)來促進(jìn)海馬細(xì)胞增生[29]。

4 抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡

近年來，研究發(fā)現(xiàn)[30]，抑郁癥患者存在海馬區(qū)結(jié)構(gòu)和功能損傷，且和海馬神經(jīng)元凋亡增多關(guān)系密切。Caspase家族是直接引起細(xì)胞解體凋亡的蛋白酶系統(tǒng)，如在外來應(yīng)激下，Caspase-3起始蛋白被激活，執(zhí)行蛋白水解靶蛋白，最終引起細(xì)胞解體凋亡[31]。Bcl-2蛋白家族是膜的整合蛋白，包括抑凋亡蛋白Bcl-2等，以及促凋亡蛋白如Bax等。Bcl-2基因和其蛋白可抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡并可抑制其凋亡蛋白活性，具有類似神經(jīng)營養(yǎng)因子的保護(hù)效應(yīng)[32]。細(xì)胞因子是一類具有生物活性的小分子蛋白，包括促炎性細(xì)胞因子如IL-1β和IL-6等，以及抗炎性細(xì)胞因子，如 IL-10等。前者可直接或間接參與炎癥的病理過程，加速組織凋亡，而后者可通過阻止細(xì)胞激活以及炎性調(diào)節(jié)因子的產(chǎn)生從而抵抗免疫應(yīng)答，抑制組織凋亡[33]。

任路團(tuán)隊(duì)[34-38]研究表明，電針百會(huì)、三陰交和腎俞穴可明顯增加圍絕經(jīng)期抑郁模型大鼠前額葉皮質(zhì)、海馬齒狀回區(qū)和CA3區(qū)的神經(jīng)元細(xì)胞數(shù)量、胞漿內(nèi)尼氏小體總面積、積分光密度和平均黑度，提高其海馬區(qū)Bcl-2/Bax比率以及糖皮質(zhì)激素受體（GR）、鹽皮質(zhì)激素受體（MR）、DA和5-HT水平，提升其血清IL-1β和IL-6含量，并減少其血清IL-10水平，下調(diào)其海馬Caspase-3蛋白表達(dá)，從而抑制神經(jīng)元細(xì)胞凋亡。

5 結(jié)語與展望

大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，針灸可通過調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)功能、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)水平、協(xié)調(diào)相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路表達(dá)以及拮抗神經(jīng)元凋亡等環(huán)節(jié)干預(yù)圍絕經(jīng)期抑郁癥，而HPA軸和HPG軸相關(guān)激素、5-HT、NE、DA以及相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路如Wnt/β-catenin信號(hào)通路、Notch通路、cAMP-CREB-BDNF信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路等和針灸拮抗抑郁和抑制神經(jīng)元凋亡效應(yīng)密切相關(guān)。然而，現(xiàn)階段針灸干預(yù)圍絕經(jīng)期抑郁癥機(jī)制研究尚存在諸多不足：一方面，近年來有關(guān)針灸干預(yù)圍絕經(jīng)期抑郁癥的機(jī)制研究大多出自同一課題組，研究范圍尚不廣泛，實(shí)驗(yàn)研究尚缺深入開展。另一方面，針灸作用機(jī)制尚未完全闡明，目前已從神經(jīng)內(nèi)分泌、神經(jīng)遞質(zhì)水平、相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路介導(dǎo)、神經(jīng)元凋亡等角度對(duì)其機(jī)制做了闡述，下一步可繼續(xù)從信號(hào)通路如細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞間信息傳遞與細(xì)胞功能調(diào)節(jié)相關(guān)信號(hào)通路一氧化氮-環(huán)磷酸鳥苷（NO-cGMP）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路等入手闡述針灸干預(yù)神經(jīng)細(xì)胞生長和抑制凋亡的抗圍絕經(jīng)期抑郁的可能機(jī)制。MAPK通路包括c-jun氨基末端激酶（JNK）、細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）、ERK5以及p38MAPK四條信號(hào)通路，而這些通路是否參與針灸干預(yù)圍絕經(jīng)期抑郁癥的作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究完善。

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[38] 王玉，林卉，任路.電針療法對(duì)圍絕經(jīng)期抑郁模型大鼠炎性細(xì)胞因子的影響[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2017， 19（12）：72-75.

（收稿日期：2018-10-08 本文編輯：張瑜杰）