甲巰咪唑治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥過程中不良反應(yīng)研究進(jìn)展

鄭雨馨

【摘要】甲巰咪唑是一種臨床常用的治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥的藥物，在治療使用會(huì)出現(xiàn)一些不良反應(yīng)，如皮炎、肝細(xì)胞損害、粒細(xì)胞缺乏癥，嚴(yán)重的甚至?xí)＜安∪松１疚耐ㄟ^手工檢索有關(guān)的期刊論文，納入甲巰咪唑治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥，提取有效的數(shù)據(jù)，并進(jìn)行相應(yīng)的分析，主要探究甲巰咪唑在甲狀腺功能亢進(jìn)癥中發(fā)生的不良反應(yīng)和應(yīng)對(duì)措施方法。

【關(guān)鍵詞】甲巰咪唑；甲狀腺功能亢進(jìn)；肝功能損害；粒細(xì)胞缺乏癥；皮炎

【中圖分類號(hào)】R581.1 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】ISSN.2095-6681.2019.9..03

Advances in the study of adverse reactions to methimazole in the treatment of hyperthyroidism

ZHENG Yu-xin

（Clinical medicine，fujian university of traditional Chinese medicine，F(xiàn)ujian quanzhou 362000，China）

【Abstract】Methimazole is a commonly used clinical drug for the treatment of hyperthyroidism，in the treatment of the use of some adverse reactions，such as dermatitis，hepatocyte damage，granulocytosis， serious even endanger the life of patients.In this paper，through manual retrieval of relevant journal papers， the treatment of hyperthyroidism by methimazole was included，effective data were extracted， and the corresponding analysis was carried out，mainly to explore the adverse reactions and countermeasures of methimazole in hyperthyroidism.

【Key words】Methimazole；Hyperthyroidism；Liver damage；Agranulocytosis；Dermatitis

甲巰咪唑是一種咪唑類抗甲狀腺藥，對(duì)于抗甲狀腺治療具有良好的效果。但在抗甲狀腺治療中可能發(fā)生一系列不良反應(yīng)，常出現(xiàn)不同程度的皮膚過敏反應(yīng)，這些反應(yīng)可自行消退，無需停藥 。而罕見的不良反應(yīng)包括：粒細(xì)胞缺乏癥、急性涎腺腫脹、淋巴結(jié)炎、關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡、胰島素、自身免疫綜合征等。作者為研究甲巰咪唑在甲狀腺功能亢進(jìn)治療中發(fā)生的不良反應(yīng)和治療措施的進(jìn)行了以下分析，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 甲巰咪唑的藥理學(xué)特性

1.1 甲巰咪唑治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥的藥理作用

甲狀腺功能亢進(jìn)又稱甲亢，是甲狀腺過度分泌以及積累的一類疾病。長(zhǎng)期的高激素水平，患者會(huì)出現(xiàn)心率加快、進(jìn)食增加、體重減少、甚至突眼、眼瞼水腫、視力減退。在臨床上治療甲狀腺主要應(yīng)用抗甲狀腺藥物、放射性131I和甲狀腺切除手術(shù)，臨床上多用保守治療，主要是抗甲狀腺藥物為主，雖然不會(huì)造成永久性甲減，但確是目前唯一不破壞甲狀腺濾泡結(jié)構(gòu)的治療方法[1]。

甲巰咪唑（他巴唑）為甲亢治療藥.其作用機(jī)制為抑制甲狀腺過氧化物酶，阻止碘離子氧化，酪氨酸磺化，以及碘化酪氨酸的偶聯(lián)，從而抑制甲狀腺激素的生物合成。但不能對(duì)抗甲狀腺激素的作用，也不能阻止已合成甲狀腺激素的釋放。其治療作用是在已合成的甲狀腺素耗竭后3～4周或以上時(shí)出現(xiàn).本品尚有一定的免疫抑制作用。本品口服后由胃腸道吸收迅速完全，半衰期3～6 h，甲巰咪唑及代謝產(chǎn)物約65%～80%于48 h內(nèi)經(jīng)尿排出。

1.2 甲巰咪唑治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥中發(fā)生的不良反應(yīng)

甲亢采取藥物治療的過程中常會(huì)發(fā)生一些不良反應(yīng)或毒副反應(yīng)，需要引起的注意。①一般表現(xiàn)在剛開始用藥的1～8周內(nèi)，常見的不良反應(yīng)有皮疹，但大多數(shù)患者表現(xiàn)為輕微的癥狀，隨著用藥的持續(xù)一般會(huì)逐漸消失，但也有的患者會(huì)呈現(xiàn)較為嚴(yán)重的剝脫性皮炎。②抗甲狀腺藥物對(duì)肝臟有損害作用，尤其是原有肝臟損傷的患者用藥更需謹(jǐn)慎，在治療前后給予相應(yīng)肝功能檢查，對(duì)于伴有嚴(yán)重的肝損傷者應(yīng)立即停藥。③最嚴(yán)重的毒副反應(yīng)是粒細(xì)胞缺乏癥，一般臨床癥狀患者表現(xiàn)為高熱、喉痛、腹痛，提醒在給予患者服藥治療之后，應(yīng)每周檢查白細(xì)胞計(jì)數(shù)1～2次，若患者有高熱、頭痛癥狀出現(xiàn)時(shí)應(yīng)立即檢查白細(xì)胞。但在大多數(shù)情況下粒細(xì)胞數(shù)會(huì)因用藥一段時(shí)間降低后，會(huì)升高至正常水平[2]。

2 應(yīng)對(duì)甲巰咪唑帶來的不良反應(yīng)的措施

2.1 針對(duì)皮疹的治療

一般情況下，皮疹的癥狀輕微，會(huì)隨著用藥的持續(xù)而消失，也有患者癥狀嚴(yán)重[3]。

2.2 針對(duì)肝臟功能損傷的治療

肝損傷的原因：①甲亢導(dǎo)致，其主要機(jī)制是肝細(xì)胞耗氧增加的同時(shí)，肝血流并未相應(yīng)增加，從而造成肝細(xì)胞缺氧，壞死。②藥物性肝損傷，甲巰咪唑?qū)е赂螕p傷的機(jī)制一般可分為非免疫機(jī)制與免疫機(jī)制：1）藥物直接毒性作用，藥物及其代謝產(chǎn)物N- 甲基硫脲和乙二醛可影響肝細(xì)胞線粒體膜電位，使氧自由基和過氧化脂質(zhì)體形成增加，同時(shí)使肝細(xì)胞內(nèi)還原型谷胱甘肽儲(chǔ)存量減少，致使甲巰咪唑及其代謝產(chǎn)物對(duì)肝細(xì)胞毒性作用增強(qiáng)；2）免疫介導(dǎo)機(jī)制，被破壞的肝細(xì)胞可激活自身免疫系統(tǒng)，進(jìn)一步破壞肝組織，加重肝損傷。相關(guān)研究認(rèn)為可能的發(fā)病機(jī)制與機(jī)體異質(zhì)性有關(guān)，免疫介導(dǎo)的肝細(xì)胞損傷或變態(tài)反應(yīng)可能起重要作用。主要證據(jù)有：1）ATD引起肝功能損傷患者淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)陽性。2）藥物重新使用時(shí)，小劑量在短時(shí)間內(nèi)即可引起肝損傷。3）肝穿刺病理以肝小葉內(nèi)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)為主。4）肝損傷與藥物劑量無關(guān)。

對(duì)于肝功能損傷預(yù)防：對(duì)于高敏患者，應(yīng)該加強(qiáng)肝腎功能復(fù)查，加強(qiáng)藥學(xué)監(jiān)護(hù)評(píng)估不良反應(yīng)，由于甲狀腺功能亢進(jìn)疾病本身也可引起肝酶的升高，使用ATD進(jìn)行治療前應(yīng)檢查肝功能，明確患者肝酶等生化指標(biāo)的基線值。用藥過程中需定期監(jiān)測(cè)肝臟血清學(xué)指標(biāo)，推薦至少每月1次，對(duì)于肝酶達(dá)到正常值上限2～5倍的無癥狀者，建議每1～2周監(jiān)測(cè)肝臟血清學(xué)指標(biāo)的動(dòng)態(tài)變化，如果肝酶水平繼續(xù)升高或者大于正常值上限10倍，需要立刻停藥觀察。MMI致肝損傷最常發(fā)生于，初次用藥后3個(gè)月內(nèi)，在開始治療的3個(gè)月內(nèi)患者應(yīng)定期隨診。應(yīng)注意第一次的肝功能檢查一定要在第一次服藥前進(jìn)行，才能更好指導(dǎo)后期用藥。

對(duì)于肝功能損傷的基本治療原則是：①及時(shí)停用可疑肝損傷藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物。②應(yīng)充分權(quán)衡停藥引起原發(fā)病進(jìn)展和繼續(xù)用藥導(dǎo)致肝損傷加重的風(fēng)險(xiǎn)。③根據(jù)藥物性肝損傷的臨床類型選用適當(dāng)?shù)乃幬镏委煛?/p>

臨床常用降酶保肝藥物有：抗炎類甘草酸制劑，肝細(xì)胞膜修復(fù)保護(hù)劑，解毒類，抗氧化類藥物，利膽類藥物等。保肝藥物的藥理作用存在差異，不同藥物其作用機(jī)制和作用位點(diǎn)不同，應(yīng)結(jié)合病因肝臟炎癥的特點(diǎn)和不同藥物的功能特性進(jìn)行適當(dāng)選擇，合理搭配可更好地起到保肝作用。同時(shí)使用的保肝藥物種類不宜過多，常選用1～2種藥物，最多一般不超過3種。

有隨機(jī)對(duì)照研究顯示異甘草酸鎂可較好地降低藥物性肝損傷患者的ALT水平。炎癥較重患者可選用解毒類藥如谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸，可清除多種自由基，臨床越早應(yīng)用效果越好。目前甘草酸制劑與還原型谷胱甘肽聯(lián)合保肝治療療效的研究較多。有還原型谷胱甘肽治療DILI系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示在降低ALT方面聯(lián)合治療優(yōu)于單藥治療，但由于納入研究較少，上述結(jié)論還需更多臨床試驗(yàn)證實(shí)。臨床藥師根據(jù)該患者病情，評(píng)估其肝損傷類型，明確DILI的規(guī)范診斷為藥物性肝損傷，混合型，急性，RUCAM12分（極可能），嚴(yán)重程度1級(jí)。

目前國際上通常將急性DILI的嚴(yán)重程度分為1～5級(jí)，該患者尚未有總膽紅素升高明顯及凝血異常情況，但考慮該患者肝酶升高超過10倍，且MMI導(dǎo)致DILI的機(jī)制可能有使肝細(xì)胞內(nèi)還原谷胱甘肽儲(chǔ)存量減少，因此臨床藥師建議選用兩種保肝藥物甘草酸制劑及谷胱甘肽，不建議使用超過3種保肝藥物，以免增加肝臟負(fù)擔(dān)。除藥物治療外，臨床藥師還叮囑患者適當(dāng)休息，飯后安靜休息，利于肝臟血液循環(huán)，同時(shí)合理飲食，不宜進(jìn)食高脂肪、高蛋白及高糖食物，以減輕肝臟負(fù)擔(dān)。④急性或亞急性肝衰竭等重癥患者必要時(shí)可考慮緊急肝移植[4]。

其他注意事項(xiàng)：患者接受甲巰咪唑治療出現(xiàn)肝損傷后應(yīng)謹(jǐn)慎替換使用丙硫氧嘧啶（PTU），雖然PTU發(fā)生肝損傷的時(shí)間晚于甲巰咪唑[5]，但其所致肝損傷比甲巰咪唑更嚴(yán)重且常見[6]，安全性不如甲巰咪唑[7]若對(duì)甲巰咪唑出現(xiàn)過敏或不良反應(yīng)，可建議行131I治療，治療前至少3 d天需停用甲巰咪唑。

臨床藥師在進(jìn)行患者用藥教育時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)患者自我監(jiān)測(cè)方面的教育。除了強(qiáng)調(diào)定期復(fù)查外，應(yīng)告知患者如服藥后出現(xiàn)現(xiàn)納差、乏力、黃疸等癥狀時(shí)需及時(shí)就醫(yī)[8]。如若發(fā)生嚴(yán)重的膽汁淤積，需要及時(shí)停藥，并進(jìn)行保肝退黃疸的藥物治療[9]。

2.3 針對(duì)粒細(xì)胞缺乏癥的治療

粒細(xì)胞缺乏癥（粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)低于0.5×10/L）是抗甲狀腺藥物治療中最嚴(yán)重的不良反應(yīng)，發(fā)生率約為0.3%～0.7%。ATD導(dǎo)致的粒細(xì)胞缺乏發(fā)生機(jī)制尚不明確，從目前臨床出現(xiàn)的病例推測(cè)，可能與免疫反應(yīng)導(dǎo)致粒細(xì)胞破壞增多有關(guān)。粒細(xì)胞缺乏癥多發(fā)生在治療3 個(gè)月以內(nèi)，但也可能發(fā)生于治療后1年或更長(zhǎng)時(shí)間[10]。

粒細(xì)胞缺乏癥時(shí)，因血中粒細(xì)胞極度減低甚至完全缺如，極易合并嚴(yán)重感染，病情危重，病死率高，需要早期診斷、早期治療。

在未獲得病原學(xué)檢查之前，經(jīng)驗(yàn)性用藥很重要。抗生素的選擇須符合下述條件：廣譜、殺菌、組織濃度高、聯(lián)合用藥。一般包括對(duì)G+及菌G-菌有效，具有協(xié)同作用，可耐受的毒性者為佳。第3代頭孢菌素及第3代氟喹諾酮類藥物均表現(xiàn)出很好的抗菌效力。抗生素用藥時(shí)間不宜過短。疑有深部霉菌病時(shí)，需用有效的抗霉菌藥物，如酮康唑；達(dá)可寧（咪康唑）；大扶康（氟康唑）。

大劑量免疫球蛋白的使用，可提高機(jī)體體液免疫功能，加速炎癥好轉(zhuǎn)；粒細(xì)胞集落刺激因子（G2CSF）用于早幼粒細(xì)胞階段，可以明顯擴(kuò)增粒細(xì)胞，增強(qiáng)成熟粒細(xì)胞的功能；人血免疫球蛋白與G2CSF聯(lián)合運(yùn)用，可有效促進(jìn)患者骨髓造血細(xì)胞的增殖，感染易于控制。骨髓穿刺檢查有助于治療選擇和預(yù)測(cè)預(yù)后[11]。若骨髓抑制，祖細(xì)胞嚴(yán)重減少，則粒細(xì)胞恢復(fù)時(shí)間延長(zhǎng)及G.CSF治療無效。對(duì)于激素在粒細(xì)胞缺乏癥治療中的使用目前仍存在爭(zhēng)議。

一般措施是入院后實(shí)行單間消毒隔離、輸液等支持療法。全程使用抗菌藥物治療。

總之，甲巰咪唑致粒細(xì)胞缺乏癥是一種罕見危險(xiǎn)的不良反應(yīng)，不可預(yù)測(cè)，在甲亢患者開始藥物治療的2個(gè)月內(nèi)，應(yīng)高度警惕粒細(xì)胞缺乏的發(fā)生，對(duì)服用抗甲狀腺藥物者均應(yīng)常規(guī)監(jiān)測(cè)周圍血白細(xì)胞，以盡早發(fā)現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏癥

患者[12]。

3 討 論

臨床醫(yī)生為甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者處方口服抗甲狀腺藥物時(shí)，要密切關(guān)注抗甲狀腺藥物的不良反應(yīng)，特別是粒細(xì)胞缺乏的嚴(yán)重不良反應(yīng)的出現(xiàn)。

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本文編輯：劉欣悅