利伐沙班治療慢性下肢深靜脈血栓的療效及其對血管內皮功能的影響

熊義祥，姜雨，黃勇，劉盛智，鄭冬

(四川宜賓市第二人民醫院血管外科，644000)

慢性靜脈疾病(CVD)最常見于下肢深靜脈或腔靜脈。對于急性深靜脈血栓，可采取手術或藥物治療，但對于慢性靜脈血栓的治療，目前并沒有統一的方案，而抗凝治療有重要作用[1]。

本研究對不愿意或不適合手術治療的68例下肢靜脈血栓栓塞癥(VTE)患者，采用新型抗凝藥利伐沙班治療，觀察其臨床療效及安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2017年1月至2018年12月我院收治的不愿或不適合手術治療的慢性下肢深靜脈血栓患者68例，男46例，女22例；年齡范圍35～68歲，年齡(52.1±15.4)歲；病程范圍30～120 d，病程(71.0±26.3)d;左下肢36例，右下肢25例，雙下肢7例。患者經CT證實，且符合中華醫學會周圍血管疾病委員會1995年制定的診斷標準，并排除急性淋巴管炎、急性動脈栓塞、丹毒、血液系統疾病、小腿損傷血腫、原發性盆腔腫瘤、小腿纖維化等疾病。

將68例下肢慢性深靜脈血栓形成患者按照隨機數字表法隨機分為兩組：利伐沙班治療組和華法林對照組各34例。治療組男22例，女12例；年齡范圍35～67歲，年齡(51.7±14.8)歲；病程范圍30～118 d，病程(72.4±27.3)d。對照組男24例，女10例;年齡范圍36～68歲，年齡(52.5±16.0)歲；病程范圍30～120 d，病程(69.6±25.3)d。兩組一般資料差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究方案經我院醫學倫理委員會批準，所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對照組抗凝藥用法用量：口服華法林鈉片(齊魯制藥有限公司生產)，第1～3天3～4 mg，3 d后給維持量每日2.5～5 mg，并參考凝血時間調整劑量使INR值(用凝血活酶所測得的參比血漿與正常血漿的PT比值和所用試劑標出的ISI值計算出)達2～3[2]；治療組抗凝藥用法用量：利伐沙班片(Bayer Schering Pharma AG分裝)口服，10 mg，每日1次。兩組患者治療觀察6個月。

1.3 臨床觀察指標 療效評價標準[3]：(1)治愈：下肢腫脹、疼痛完全消退，肢體平面周長與健康側差<2 cm，淺靜脈擴張消失，活動后肢體無腫脹；(2)顯效：肢體腫脹、疼痛緩解，平面周長與健康側的差值≤3 cm；(3)有效：下肢腫脹、疼痛消退，平面周長與健康側比值較治療前縮小；(4)無效：癥狀體征無明顯改善，肢體水腫加重，且有肺栓塞。

血管內皮功能檢測：檢測血纖溶酶活性(PLA)、血管性血友病因子(vWF)、血漿纖溶酶原激活物(t-PA)、組織型纖溶酶原激活物抑制物(PAI)、血漿纖溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)、6-酮前列腺素f1α(6-keto-pgf1α)和血漿內皮素-1(ET-1)在血漿中的含量。對血栓復發者，按急性深靜脈血栓處理[4]。

根據INR值調節抗凝藥的劑量，有出血或凝血酶原時間已明顯延長至正常2.5倍以上的，立即停用[5]。

2 結果

2.1 總有效率 兩組間總有效率差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.2 兩組出血、血栓復發及調藥停藥情況 治療組出血率有低于對照組的趨勢，但差異無統計學意義(P>0.05)；靜脈血栓栓塞復發率治療組顯著少于對照組(P<0.05)；治療組沒有出現調藥和停藥的情況，華法林組出現了11例(7例INR值<2.0，4例INR值>3.0)需要調整劑量、3例需要停藥的情況。見表2。

2.3 血管內皮功能的變化 通過抗凝藥物對深靜脈血栓6個月的治療，兩組治療后血管內皮功能均顯著改善(P<0.05)，但兩組治療后差異無統計學意義(P>0.05)。兩組治療前后內皮功能各項指標變化情況見表3。

表1 兩組慢性下肢深靜脈血栓患者的臨床療效

表2 兩組出血、VTE復發、調藥及停藥情況[例(%)]

注：VTE為靜脈血栓栓塞癥

表3 靜脈血栓栓塞癥治療前后內皮功能各項指標變化

注：PLA為血纖溶酶活性；vWF為血管性血友病因子；t-PA為血漿纖溶酶原激活物；PAI-1為血漿纖溶酶原激活物抑制物-1；6-keto-pgf1α為6-酮前列腺素f1α；ET-1為內皮素-1

3 討論

新型抗凝藥的臨床應用為血栓性疾病帶來了新的治療選擇。以利伐沙班為代表的這類藥在作用機制上有別于傳統抗凝藥華法林，為口服直接Xa因子抑制劑，臨床使用過程中具有生物利用度高、安全性高、使用方便、無交叉耐藥性、不需接受監測以調整劑量等諸多特點[6]。食物對利伐沙班的影響較小[7]。本研究中，利伐他班治療組和華法林對照組總有效率均超過90%，兩者差異無統計學意義(P>0.05)；利伐沙班治療組VTE復發率(5.89%)則要明顯低于華法林對照組(23.53%)，P<0.05；利伐沙班治療組的出血率(23.53%)有低于華法林(38.24%)的趨勢，但兩組間差異無統計學意義，可能與本研究樣本量太少有關；治療組使用期間無調藥和停藥，顯著低于對照組調藥和停藥的發生率，差異有統計學意義(P<0.05)。

內皮功能受損是血栓形成的重要原因。本研究通過抗凝藥物對深靜脈血栓6個月的治療，兩組治療前后內皮功能均得到顯著改善(P<0.05)，而兩組間比較差異無統計學意義(P>0.05)，說明傳統和新型抗凝藥均有助于改善慢性下肢深靜脈血栓患者的內皮功能。

本研究中，就血栓復發率而言，新型抗凝藥利伐沙班對慢性深靜脈血栓形成的抗凝治療明顯優于常規抗凝藥華法林，并且患者依從性更好。本研究不僅證實了利伐沙班穩定的臨床療效，其作用除了抗凝以外，也可能與其改善內皮功能有關但機制有待研究。