不同抗血小板藥物對急性冠脈綜合征患者行經皮冠狀動脈介入術后對比劑急性腎損傷的影響

胡高麗，褚俊，韓永生，周俊嶺

(安徽醫科大學附屬省立醫院、安徽省立醫院心血管內科，合肥 230001)

臨床上為評估急性冠脈綜合征(ACS)患者冠脈狹窄程度常行冠狀動脈血管造影(CAG)術，通過造影劑顯影結果評價冠狀動脈的狹窄程度，嚴重時需行支架植入治療，稱為PCI。但隨之而來對比劑急性腎損傷(CIAKI)的發生率也逐漸增加，并出現敗血癥、呼吸衰竭、出血等嚴重并發癥。

對于所有ACS患者，抗血小板治療過程中常行雙抗治療，主要以阿司匹林搭配另一種抗血小板藥物[1-2]。氯吡格雷是一種常用的二磷酸腺苷(ADP)受體拮抗劑，但臨床工作中可發現部分患者對氯吡格雷反應低下[3]。替格瑞洛作為新一代選擇性ADP受體拮抗劑，與P2Y12受體的結合為可逆性，且本身具有抗血小板活性，多項研究表明其在抗血小板及降低心血管事件風險中效果優于氯吡格雷[4]。但同時有研究指出替格瑞洛可增加循環中腺苷濃度，而腺苷拮抗劑具有一定預防CIAKI作用[5]。故探討ACS患者行CAG/PCI術治療圍術期應用兩種不同抗血小板藥物對CIAKI的影響具有重要意義。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2017年11月至2018年9月在安徽省立醫院住院診斷ACS并擇期行CAG/PCI的患者共143例。根據治療方法不同分為替格瑞洛組[n=51，男性34例，年齡(63.49±10.09)歲]，氯吡格雷組[n=56，男性35例，年齡(64.50±10.04)歲]，對照組[n=36，男性24例，年齡(60.72±9.14)歲]。三組患者的年齡，性別，高血壓、糖尿病、吸煙史等危險因素方面差異均無統計學意義。

1.2 定義和標準 研究對象的排除標準：(1)1周內服用過華法林、阿司匹林、達比加群治療的患者；(2)對阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛、他汀類藥物過敏或有嚴重禁忌證者；(3)行急診PCI治療的患者；(4)無法口服藥物的患者。

ACS診斷符合最新歐洲心臟病學會診斷標準及中華醫學會心血管學分會制定的診斷標準。CIAKI診斷標準:在經皮冠狀動脈介入術后，血清肌酐水平比使用對比劑前升高約25%或44.2 μmol/L。

本研究計算腎小球濾過率(eGFR)選擇MDRD改良公式進行計算：

eGFR(mL·min·1.73m-2)=186×(Scr)-1.154×(年齡)-0.203×1.233(女性=0.742)

1.3 實驗方法

1.3.1 資料搜集 搜集患者的年齡、性別、體質量指數(BMI)等一般情況，既往高血壓、糖尿病、高脂血癥、腎功能不全等病史，入院后收集患者術前血肌酐、尿素氮、尿酸、胱抑素C、血糖、血壓、PCI術中冠脈造影結果、合并用藥情況。所有患者簽署知情同意書。術后進行24 h、48 h、72 h的腎功能指標檢查的搜集。

1.3.2 治療方法 患者入院后均口服拜阿司匹林腸溶片100毫克/次,1天1次(拜耳醫藥保健有限公司生產)；阿托伐他汀鈣片20毫克/次，1天1次(輝瑞制藥有限公司進口分裝)；替格瑞洛治療組術前給予替格瑞洛負荷量180 mg，PCI后給予標準劑量90毫克/次，1天2次，記為替格瑞洛組；氯吡格雷治療組術前給予氯吡格雷負荷量300 mg，行PCI后給予標準劑量75毫克/次 1天1次，記為氯吡格雷組；僅行CAG術，術后停用替格瑞洛及氯吡格雷，記為對照組。所有患者其他綜合治療類似:給予降壓藥[無禁忌者使用β受體阻滯劑+血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素受體阻滯劑(ARB)]控制血壓、胰島素控制血糖等。手術時均使用碘克沙醇注射液200 mL(安盛藥業有限公司生產)進行冠狀動脈造影。

1.3.3 觀察指標 所有患者分別于術前、術后(24 h、48 h、72 h)采集空腹靜脈血，出院患者由門診搜集資料，由本院檢驗科完成檢驗，檢測血清肌酐、胱抑素C等生化指標，根據檢測結果通過MDRD改良公式計算eGFR，根據CIAKI診斷標準診斷CIAKI，計算CIAKI發生率。

2 結果

三組間術后CIAKI的發生率差異無統計學意義(P>0.05)，替格瑞洛組CIAKI發生率稍高于氯吡格雷組(5.88%>5.36%)。SCr、CysC、eGFR及CIAKI發生率的比較如表1所示。

2.1 組內比較 三組間術前、術后(24 h、48 h、72 h)SCr、CysC及eGFR差異有統計學意義(P<0.05)。三組間術后48 h SCr與術前、術后(24 h、72 h)SCr的差異有統計學意義(P<0.05)，其中替格瑞洛組及氯吡格雷組術后SCr的平均水平高于對照組，替格瑞洛組術后SCr的平均水平高于氯吡格雷組； 三組間術后24 h CysC與術前、術后72 h CysC的差異有統計學意義(P<0.05)，三組間術后48 h CysC與術前、術后72 h CysC的差異有統計學意義，其中替格瑞洛組及氯吡格雷組術后CysC的平均水平高于對照組，替格瑞洛組術后CysC的平均水平高于氯吡格雷組。三組間術后48 h eGFR與術前、術后(24 h、72 h)eGFR的差異有統計學意義(P<0.05)，其中替格瑞洛組及氯吡格雷組術后eGFR平均水平低于對照組。

2.2 組間(時間)比較 三組間CysC的差異有統計學意義(P=0.001<0.05)；對于SCr及eGFR指標變化上差異無統計學意義(P>0.05)。 替格瑞洛組CysC與對照組CysC差異有統計學意義(P<0.05)，在血肌酐及eGFR指標變化上差異無統計學意義(P>0.05)；氯吡格雷組CysC與對照組CysC差異有統計學意義(P<0.05)，在血肌酐及eGFR指標變化上差異無統計學意義(P>0.05)。

2.3 交互作用 時間和藥物在血肌酐及CysC指標變化上存在交互作用(P<0.05)。

3 討論

PLATO研究表明，替格瑞洛較氯吡格雷顯著降低了缺血性終點和死亡率[6]，但沒有顯著增加主要出血事件，通過對比腎臟不良反應的發生率發現替格瑞洛的風險略高于氯吡格雷[7-8]。臨床資料表明，在部分患者應用替格瑞洛期間，其肌酐水平較服藥前出現輕度升高的現象。替格瑞洛主要經肝臟代謝消除，通過替格瑞洛放射跟蹤測得放射物的平均回收率為84%(糞便中含57.8%，尿液中含26.5%)。有研究[9]表明，替格瑞洛導致肌酐升高的機制是由于替格瑞洛抑制了腺苷轉運體 ENT-1，從而使得血漿中腺苷的濃度增加，腺苷濃度的升高繼而降低入球小動脈壓力，從而降低腎小球濾過壓，改變了腎血流動力學最終造成了肌酐升高。

表1 三組患者術前及術后各時間段腎功能相關指標變化及對比劑急性腎損傷發病率的比較

注：a與對照組組間比較，P<0.05；b組內時間點之間差異有統計學意義，P<0.05

臨床中隨冠狀動脈介入術治療急性冠脈綜合征占有越來越多比例，CIAKI的發生率也逐漸增加[10-11]。CIAKI是指在經皮冠狀動脈介入術后，血清肌酐水平比使用對比劑前升高約25%或44.2 μmol/L[12]。CIAKI的增加不僅加重了患者的經濟負擔，同時也增加了平均住院率及死亡率。腎功能的評價常用血肌酐水平來估計eGFR，但血肌酐常受種族、肌肉含量、營養及飲食狀態的影響。胱抑素C作為能較為理想可靠地反映腎功能內源性指標是由于胱抑素C屬于半胱氨酸蛋白酶抑制，其排泄和分泌均不受外來因素影響[8,13]。由于腎臟是機體可以清除循環系統中胱抑素C的唯一器官，故胱抑素C對腎小球濾過功能的評價更加敏感且特異性更高[8]。

本研究中通過術后72 h內對患者腎功能指標變化的監測，經過統計分析得出，三組患者術后48 h的SCr及eGFR與其他時間段相比差異有統計學意義(P<0.05)，且根據患者腎功能變化趨勢，提示在冠脈介入術后48 h腎功能損傷達高峰。三組患者術后24 h和48 h的CysC與術前、術后72 h相比差異有統計學意義，替格瑞洛組和氯吡格雷組CysC與對照組CysC差異有統計學意義，考慮CysC在評價腎功能變化時較血肌酐及腎小球濾過率更為敏感，且受外界影響較小[14]。術后服用抗血小板藥物的患者CIAKI的發生率、SCr及CysC的平均值高對照組，eGFR的平均值低于對照組，提示術后服用抗血小板藥物的患者在行PCI圍術期有加重腎功能急性損傷的可能，其中服用替格瑞洛的患者腎功能較服用氯吡格雷的患者腎功能下降明顯，但兩者間差異無統計學意義。因此在臨床中須對行PCI尤其術后繼續服用替格瑞洛的患者予以預防性保護腎功能治療，有助于減少CIAKI的發生及腎功能的下降。