丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液致過敏性休克1例及148例不良反應(yīng)文獻復(fù)習(xí)

陳 亮，李永昌，葉雨露，陳水平

（廣東省韶關(guān)市第一人民醫(yī)院藥劑科，廣東 韶關(guān) 512000）

丹參酮ⅡA磺酸鈉是從丹參中分離的二萜醌類化合物丹參酮ⅡA經(jīng)磺化得到的水溶性物質(zhì)，臨床主要用于治療冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（簡稱冠心病）、心絞痛及心肌梗死的輔助治療［1］；同時，具有活血化瘀、促進創(chuàng)面愈合、改善微循環(huán)等作用，也用于頸椎病、腰椎間盤突出、骨折等疾病，但屬超適應(yīng)證用藥［2-4］。檢索了中國知網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、維普資訊網(wǎng)2000年至2017年有關(guān)丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液致藥品不良反應(yīng)（ADR）的文獻，并進行統(tǒng)計和分析。現(xiàn)報道我院1例丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液致嚴重過敏性休克并發(fā)呼吸心跳驟停病例，結(jié)合文獻分析如下。

1 臨床資料

患者，女，73歲，因腰痛及左下肢疼痛9個月，加重5 d，于2017年9月21日來我院骨科就診，門診擬診斷“腰椎間盤突出癥”，收住入院。既往體健，否認肝炎、結(jié)核病史，無高血壓、糖尿病、冠心病史，無食物及藥物過敏史。入院體格檢查示：體溫（T）36.8 ℃，心率（HR）80 次 ／分，呼吸（R）18 次 ／分，血壓（BP）147 ／74 mmHg（1 mmHg＝ 0.133 kPa）；脊柱無畸形，生理彎曲在，腰4／5及腰5／骶1棘突及棘突間有中度壓痛及叩擊痛。入院后完善相關(guān)檢查，囑臥床休息，于當(dāng)日予氟比洛芬緩釋片止痛、理療等對癥支持治療，患者腰部疼痛明顯減輕，無發(fā)熱及其他特殊不適。9月26日，予靜脈滴注0.9%氯化鈉注射液250 mL+丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液（商品名諾新康，上海第一生化藥業(yè)有限公司，批號為1610201）60 mg，每日 1 次，活血通脈；當(dāng)日 11：02，當(dāng)靜脈滴注約100 mL（約30 min）時，突然出現(xiàn)寒戰(zhàn)，立即停藥，11：03靜脈注射地塞米松10 mg，肌肉注射異丙嗪25 mg，寒戰(zhàn)稍有緩解，但未完全消失；11：07出現(xiàn)胸悶、胸痛不適，立即注射腎上腺素1 mg，行心電監(jiān)護、吸氧，血壓60／40 mmHg，予0.9%氯化鈉注射液250 mL+多巴胺80 mg靜脈滴注維持血壓；11：15靜脈滴注0.9%氯化鈉注射液100 mL+葡萄糖酸鈣10 mL，于11：17突然出現(xiàn)呼吸心跳驟停，頭面部及胸部等全身出現(xiàn)紫紺，立即實施心肺復(fù)蘇，氣管插管，心臟按壓與呼吸比率為30∶2執(zhí)行，3個循環(huán)后，患者紫紺消失，恢復(fù)竇性心律，面色轉(zhuǎn)為紅潤，血壓 60／35 mmHg；11：25靜脈注射 40 mg多巴胺、腎上腺素1 mg，11：28患者心率160次／分，血壓恢復(fù)至 117／76 mmHg，11：30 轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護室（ICU）予呼吸機輔助呼吸，維持生命體征及對癥治療，患者意識逐漸恢復(fù)，逐漸降低呼吸機參數(shù)。9月27日下午，拔除氣管插管，予面罩給氧。9月28日，患者病情穩(wěn)定，轉(zhuǎn)回骨科繼續(xù)對癥治療。10月3日，患者一般情況可，無特殊不適，予以出院。

2 文獻資料

以“丹參酮ⅡA磺酸鈉”“丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液”“不良反應(yīng)”“副作用”為關(guān)鍵詞，剔除資料不全、重復(fù)報告病例，共檢索到丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液所致ADR報道共26篇（148例）。分別對患者的年齡、性別、ADR發(fā)生時間和臨床表現(xiàn)等進行統(tǒng)計分析。結(jié)果見表1至見表3。

表1 文獻中148例患者年齡、性別分布

表2 文獻中148例患者原患疾病分布（n＝167）

表3 文獻中148例患者ADR類型及臨床表現(xiàn)分布（n＝228）

3 討論

丹參酮ⅡA是從中藥材丹參中提取的有效成分，能增加冠脈血流量，改善心肌的代謝紊亂，提高心肌耐缺氧能力，抑制血小板聚集及抗血栓形成，在冠心病、心絞痛、心肌梗死等疾病治療中顯示出了一定的優(yōu)勢［5］。該注射液引入了磺酸基，提高了水溶性，是目前國內(nèi)唯一以丹參脂溶性有效成分制備的單體化學(xué)藥物，成分單一，相比其他由丹參提取物制備而成的中藥注射劑，其ADR較少，安全性較高［6］。檢索其上市以來的不良反應(yīng)相關(guān)報道共26篇（148例），停藥后經(jīng)對癥治療均痊愈，未見死亡病例報道。但由于缺少系統(tǒng)研究，其不良反應(yīng)的總體發(fā)生率不明確。

148 例患者中，女性略多于男性（1.2 ∶1），但無顯著差異（P＞0.05）；從年齡構(gòu)成上分析，年齡越大發(fā)生ADR的概率越高，50歲以上的有114例（77.03%），相比50 歲以下的患者（22.97%）具有顯著差異（P＜0.05）。由于ADR的樣本量較少，且該藥的適應(yīng)證為中老年人易患的各種心腦血管系統(tǒng)疾病，故該年齡段患者用藥頻率高于其他年齡段人群，出現(xiàn)ADR的概率也相應(yīng)增加。因此，丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液所引起的ADR與患者的性別、年齡是否存在必然關(guān)系，還有待大數(shù)據(jù)研究［7］。但由于老年人各器官的生理機能存在不同程度的衰退及對藥物的代謝能力減弱，藥物劑量、濃度的個體差異較大；同時，其對藥物的敏感性和耐受性不同于青壯年，較易引起ADR。故臨床醫(yī)務(wù)人員應(yīng)重點觀察老年患者的用藥反應(yīng)［8-9］。

丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液說明書的適應(yīng)證為冠心病、腦供血不足、腦梗死；各種動脈閉塞癥、脈管炎、糖尿病引起的微循環(huán)障礙；也可用于高血壓、高脂血癥的輔助治療。由表2可知，有部分病例為超適應(yīng)證用藥，超適應(yīng)證用藥是導(dǎo)致ADR的重要因素［10-12］。因此，臨床醫(yī)師應(yīng)嚴格按藥品說明書，掌握功能主治和禁忌證，權(quán)衡利弊，謹慎用藥。

148例ADR中，122例準(zhǔn)確記錄了ADR發(fā)生的時間，從臨床表現(xiàn)及發(fā)生類型來看，大多數(shù)發(fā)生于首個用藥周期，有64例（超過1／3）患者在用藥30 min內(nèi)出現(xiàn)ADR癥狀。故需加強對首次用藥患者30 min左右的巡視監(jiān)測和自我警覺。ADR以變態(tài)反應(yīng)為主，主要累及皮膚及其附件（38.16%），主要表現(xiàn)為皮疹、皮膚瘙癢；其次為全身性反應(yīng)（19.30%），表現(xiàn)為過敏性休克、寒戰(zhàn)、發(fā)熱，此類反應(yīng)比較危急，搶救不及時會危及患者生命。文獻復(fù)習(xí)中未見死亡病例報道，但王洪銳等［13］報道，有6例因過敏性休克而危及生命，故對于丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液所引起的嚴重ADR，應(yīng)密切監(jiān)測，及時救治，以免造成嚴重后果。

本例患者亦屬于使用丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液所致嚴重過敏性休克。73歲，女性，首次用藥約30 min內(nèi)出現(xiàn)癥狀，與文獻分析中大部分患者的年齡、性別及時間特點相符。不同之處在于，本例患者病情非常嚴重，雖立即停藥，并積極搶救，但仍發(fā)生血壓急劇下降，呼吸心跳驟停等危急情況，后經(jīng)心肺復(fù)蘇后搶救成功，并轉(zhuǎn)入ICU繼續(xù)治療。該患者既往無用藥過敏史，用藥劑量、濃度均符合說明書要求，但該患者主要診斷為“腰椎間盤突出癥”，屬于超適應(yīng)證用藥。此外，該患者滴注速度較快，約為66滴／分，對于年齡大于70歲的老年患者，靜脈滴注時，速度不宜過快，一般應(yīng)在 30～40滴 ／分［14-15］。

丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液臨床應(yīng)用廣泛，療效肯定，ADR發(fā)生率較低，且癥狀總體較輕，但偶有危及生命的嚴重ADR發(fā)生。故特別是針對老年患者，應(yīng)嚴格掌握適應(yīng)證，按藥品說明書規(guī)定的劑量、濃度使用，最大限度地減少ADR的發(fā)生，并在用藥30 min內(nèi)嚴密觀察患者狀況，提高警惕，保證用藥安全。