進(jìn)展期胃癌行SOX方案新輔助化療臨床觀察

于 洋，劉 琪，姜建武，米吾楠，殷向陽(yáng)，符 洋，張謝夫

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院胃腸外科，河南 鄭州 450052)

胃癌發(fā)病率高居惡性腫瘤第2位，死亡率居惡性腫瘤第3位，而進(jìn)展期胃癌約占我國(guó)胃癌患者的84%[1]。雖然手術(shù)是進(jìn)展期胃癌唯一根治性治療措施，但是術(shù)后患者仍存在較高的轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)率，遠(yuǎn)期生存率較低。新輔助化療于1989年首次應(yīng)用于胃癌以后，其臨床效果得到認(rèn)可[2]，目前是各國(guó)指南中推薦用于進(jìn)展期胃癌的治療方法之一。SOX方案作為Ⅱa級(jí)推薦在2017版中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(Chinese society of clinical oncology，CSCO)胃癌指南中被推薦用于新輔助治療，且已被證實(shí)在胃癌輔助化療中是安全有效的[3-4]。但既往研究對(duì)SOX方案行新輔助治療后病理退縮及其相關(guān)因素研究較少，現(xiàn)對(duì)進(jìn)展期胃癌應(yīng)用SOX方案新輔助化療后臨床療效進(jìn)行分析，并總結(jié)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院胃腸外科2014年2月至2017年5月收治的48例臨床分期為cT3～4NxM0并應(yīng)用SOX方案新輔助化療的進(jìn)展期胃癌患者，其中男40例，女8例；年齡37～76歲，中位年齡61歲。腫瘤部位：賁門(mén)41例，胃體2例，胃竇5例。Lauren分型：腸型27例，彌漫型11例，混合型10例。

1.2 方法

1.2.1 入組標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：1)胃鏡活檢病理診斷為胃癌；2)影像學(xué)檢查判定為T(mén)3或T4期腫瘤，有或無(wú)胃周淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；3)既往未接受過(guò)放、化療；4)無(wú)合并的其他惡性腫瘤；5)患者無(wú)明顯的心肺疾病，無(wú)骨髓抑制或臟器功能障礙等化療禁忌證；6)患者及家屬同意并簽署SOX方案新輔助化療知情同意書(shū)。

1.2.2 化療方案、手術(shù)及隨訪 SOX方案化療：第1天靜脈滴注奧沙利130 mg·m-2；第1～14天口服替吉奧80 mg·m-2，每天分2次于早晚餐后給藥，每3周為1周期，重復(fù)1次。新輔助化療2周期后行CT評(píng)價(jià)，若評(píng)價(jià)為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)和疾病穩(wěn)定(SD)，則再行1周期SOX方案化療，待口服替吉奧停藥滿4周后行胃癌根治術(shù)。若評(píng)價(jià)為疾病進(jìn)展(PD)或出現(xiàn)不能耐受的不良事件，予以停止該方案的新輔助化療，待口服替吉奧停藥滿4周后行胃癌根治術(shù)。

胃癌根治術(shù)根據(jù)腫瘤部位和大小決定行全胃切除術(shù)、遠(yuǎn)端胃切除術(shù)或聯(lián)合臟器切除術(shù)+D2淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后繼續(xù)SOX方案化療，圍術(shù)期共行6周期化療。治療結(jié)束后，2 a內(nèi)每3個(gè)月隨訪1次，2 a后每6個(gè)月隨訪1次，5 a后每年隨訪1次或臨床需要時(shí)隨訪。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)及方法

1.3.1 評(píng)價(jià)指標(biāo) 1)新輔助化療不良事件；2)術(shù)前影像學(xué)療效評(píng)價(jià)；3)手術(shù)及術(shù)后情況：手術(shù)方式、R0切除率、手術(shù)并發(fā)癥、術(shù)后病理學(xué)檢查、術(shù)后化療；4)隨訪情況：患者術(shù)后生存情況。

1.3.2 評(píng)價(jià)方法 不良事件按美國(guó)國(guó)立癌癥研究所常見(jiàn)不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)4.0版(CTCAE 4.0)進(jìn)行分級(jí)。影像學(xué)療效評(píng)價(jià)依據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1(RECIST 1.1)進(jìn)行，分為CR、PR、SD、PD，以CR+PR計(jì)算有效率。術(shù)后腫瘤退縮分級(jí)(tumor regression grade，TRG)參照美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)2012版胃癌臨床實(shí)踐指南推薦的病理學(xué)TRG標(biāo)準(zhǔn)[5]。總生存時(shí)間定義從患者治療開(kāi)始到死亡或末次隨訪(對(duì)于失訪患者)的時(shí)間；疾病無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間定義為從患者治療開(kāi)始到腫瘤進(jìn)展、復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或死亡的時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 22.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，偏態(tài)分布計(jì)量資料以數(shù)值范圍和中位數(shù)表示，計(jì)數(shù)資料比較用χ2檢驗(yàn)，用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 48例患者基線特征48例患者中，男40例，女8例；年齡37～76歲，中位年齡61歲。治療前臨床分期：Ⅱb期7例，Ⅲ期41例。Lauren分型：腸型27例，彌漫型11例，混合型10例。

2.2 方案有效性及安全性新輔助化療2周期后影像學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，CR 2例(4.2%)，PR 30例(62.5%)，SD 14例(29.2%)，PD 2例(4.2%)。有效率為66.7%。

1例患者行新輔助化療2周后出現(xiàn)肝功能衰竭，4級(jí)化療不良事件，經(jīng)積極治療恢復(fù)，暫停新輔助化療，行全胃切除術(shù)，術(shù)后單藥口服替吉奧1 a。其余患者均行術(shù)前3周期新輔助化療。19例出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中1、2級(jí)18例，發(fā)生率37.5%；4級(jí)1例，發(fā)生率2.1%。術(shù)后因不良反應(yīng)無(wú)法耐受或病情進(jìn)展等原因，8例患者未完成圍術(shù)期6周期SOX方案化療，完成率為83.3%。術(shù)后輔助化療期間共發(fā)生38例不良事件，其中1、2級(jí)30例，發(fā)生率62.5%；3、4級(jí)8例，發(fā)生率16.7%。見(jiàn)表1。

表1 新輔助化療和術(shù)后化療不良反應(yīng) n

2.3 手術(shù)效果及并發(fā)癥發(fā)生情況48例患者均行標(biāo)準(zhǔn)胃癌根治術(shù)+D2淋巴結(jié)清掃術(shù)，其中全胃切除術(shù)44例、遠(yuǎn)端胃切除術(shù)3例、聯(lián)合臟器切除1例。R1切除1例，R0切除47例，R0切除率97.9%。48例患者中不完全腸梗阻1例、肺部感染4例、腹腔感染2例、切口感染1例、中心靜脈血栓1例、尿潴留行膀胱造瘺1例、吻合口狹窄胃鏡擴(kuò)張1例。上述病例均經(jīng)保守治療痊愈，無(wú)手術(shù)相關(guān)死亡發(fā)生。

術(shù)后TRG：0級(jí)7例(14.6%)，1級(jí)5例(10.4%)，2級(jí)24例(50%)，3級(jí)12例(25%)。對(duì)病理類(lèi)型進(jìn)行亞組分析顯示，27例腸型患者中，化療響應(yīng)(TRG 0、1級(jí))10例，不響應(yīng)(TRG 2、3級(jí))17例；21例非腸型胃癌患者，化療響應(yīng)僅2例，不響應(yīng)19例。腸型患者新輔助化療響應(yīng)率37.0%(10/27)；非腸型患者新輔助化療響應(yīng)率9.5%(2/21)。腸型胃癌患者對(duì)SOX新輔助化療響應(yīng)率高于非腸型胃癌患者(χ2=4.769，P=0.029)。硬癌(Borrmann Ⅳ型和Ⅲ型病變直徑>8 cm)患者共4例，TRG 2級(jí)2例，TRG 3級(jí)退縮2例；其中3例患者術(shù)后1 a內(nèi)復(fù)發(fā)。

2.4 生存分析結(jié)果48例患者均獲得隨訪，隨訪時(shí)間為6～52個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為21個(gè)月，平均生存時(shí)間為34.1個(gè)月。48例患者3 a總生存率為47.3%，3 a疾病無(wú)進(jìn)展生存率為45.3%。19例復(fù)發(fā)，其中腹腔局部轉(zhuǎn)移4例、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移15例。1例患者死于腦梗死。見(jiàn)圖1、2。

圖1 48例患者的總生存曲線

圖2 48例患者的疾病無(wú)進(jìn)展生存曲線

3 討論

進(jìn)展期胃癌治療中，術(shù)前新輔助化療+外科手術(shù)+術(shù)后輔助治療的模式越來(lái)越受到關(guān)注，大量文獻(xiàn)對(duì)新輔助化療的安全性和有效性進(jìn)行了分析及論證。新輔助化療的應(yīng)用價(jià)值在于：1)誘導(dǎo)術(shù)前降期，提高手術(shù)R0切除率；2)消除潛在微轉(zhuǎn)移灶，降低術(shù)后復(fù)發(fā)率；3)可觀察到手術(shù)前后病灶臨床緩解率和病理有效性；4)驗(yàn)證藥物敏感性，指導(dǎo)術(shù)后用藥；5)判斷腫瘤生物學(xué)行為以評(píng)估預(yù)后。早期的2項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)MAGIC和FFCD 9703結(jié)果顯示：胃食管腺癌圍手術(shù)期接受化療比單純手術(shù)治療有更好的總生存時(shí)間及疾病無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間[6-7]。這提示圍術(shù)期化療可以改善局部進(jìn)展期胃癌患者預(yù)后。然而這2項(xiàng)研究中D2根治術(shù)比例較低，故2項(xiàng)研究結(jié)果有可能夸大新輔助化療的實(shí)際價(jià)值。目前臨床應(yīng)用的新輔助化療方案多樣,SOX方案作為安全可行的新輔助化療方案在CSCO胃癌指南中作為2A級(jí)推薦，而被廣泛應(yīng)用于臨床[8]。

本研究中48例進(jìn)展期胃癌患者經(jīng)2～4周期SOX方案化療后，R0切除率為97.9%。較日本學(xué)者研究的替吉奧+順鉑方案新輔助化療后88%的R0切除率有所提高[9]。術(shù)前影像效果評(píng)價(jià)中有效率66.7%，與術(shù)后組織病理緩解率差異較大，提示RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)作為實(shí)體瘤的評(píng)價(jià)體系，應(yīng)用于空腔臟器腫瘤的效果評(píng)價(jià)中，仍存在準(zhǔn)確率不足的問(wèn)題，而如何提高兩者判斷的一致性，亦是新輔助治療中需要研究的課題之一[10-11]。胃癌患者經(jīng)新輔助治療后獲病理CR，預(yù)后較好，文獻(xiàn)報(bào)道其5 a生存率接近早期胃癌[12-13]。如何篩選合適的新輔助化療患者，也是各國(guó)學(xué)者關(guān)注的課題。有研究[5]表明腸型腫瘤組織對(duì)化療響應(yīng)性高于非腸型腫瘤組織。本研究中，腸型胃癌患者對(duì)SOX新輔助化療響應(yīng)率高于非腸型胃癌患者，提示腸型患者更能從新輔助化療中獲益。在日本，Borrmann Ⅳ型和大型Ⅲ型(直徑大于8 cm)胃癌被定義為硬癌。而硬癌預(yù)后較差，傾向于進(jìn)展為腹膜轉(zhuǎn)移癌[14]。本研究中硬癌患者新輔助治療后病理退縮不明顯，且整體預(yù)后較差。4例患者中有1例患者臨床評(píng)價(jià)為PD，因幽門(mén)梗阻行手術(shù)治療。提示在新輔助化療治療期間有腫瘤進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，這或與腫瘤本身生物學(xué)行為較差有關(guān)[15]。選擇硬癌患者行新輔助化療治療時(shí)應(yīng)當(dāng)綜合考慮患者獲益。

安全性方面，術(shù)前化療出現(xiàn)1例4級(jí)不良反應(yīng)，積極治療后糾正，其余患者均耐受術(shù)前3周期化療。所有患者在化療期間無(wú)化療導(dǎo)致的死亡、致殘等嚴(yán)重并發(fā)癥。無(wú)手術(shù)后30 d內(nèi)死亡患者。說(shuō)明SOX方案作為進(jìn)展期胃癌的新輔助化療方案的安全性是值得肯定的。

術(shù)后有8例患者未完成圍術(shù)期共6周期化療。提示手術(shù)造成的急性應(yīng)激狀態(tài)、代謝變化及消化道功能不全，影響了患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)。而營(yíng)養(yǎng)不良與消化道反應(yīng)互為因果，隨著營(yíng)養(yǎng)不良的加重，化療不良反應(yīng)隨之提升[16]。因此，從患者化療期間生活質(zhì)量以及治療完成率角度考慮，在既往研究未得出新輔助化療在長(zhǎng)期生存劣于輔助化療的基礎(chǔ)上，新輔助化療有沒(méi)有成為進(jìn)展期胃癌標(biāo)準(zhǔn)治療模式的價(jià)值，值得我們思考。另一方面，部分患者視手術(shù)作為全程治療中的核心，一旦完成核心治療措施，對(duì)術(shù)后輔助治療的重視程度亦隨之下降，治療的依從性較術(shù)前下降。參考近期直腸癌綜合治療中的研究進(jìn)展，完全將化療放在術(shù)前進(jìn)行的全程新輔助治療模式在初期對(duì)比性研究中取得了與圍術(shù)期化療相同的治療效果[17]。這或許也為胃癌綜合治療提供了新的選擇。

綜上所述，進(jìn)展期胃癌應(yīng)用SOX新輔助化療方案具有較高的安全性、有效性，可以獲得較高的R0切除率。腸型患者較非腸型患者對(duì)新輔助化療響應(yīng)性更高，有助于臨床篩選新輔助化療患者。而患者長(zhǎng)時(shí)間生存數(shù)據(jù)需繼續(xù)進(jìn)行隨訪獲取。