原發性食管小細胞癌的治療模式與預后因素

陶 爽，楊閩潔，陶偉麗，翟雪佳，連妤瑾，余旭旭，宋麗杰

(鄭州大學第一附屬醫院腫瘤科，河南 鄭州 450052)

原發性食管小細胞癌(primary small cell carcinoma of the esophagus， PSCCE)是一種較為罕見的惡性腫瘤，僅占所有食管惡性腫瘤的0.5%～2.8%[1]。該病惡性程度高，患者預后差，5 a生存率僅為4.8%，未經治療的PSCCE患者中位生存時間不超過4個月[2-3]。為了進一步探討綜合治療模式對于PSCCE治療的有效性及患者預后影響因素，本研究回顧性分析106例PSCCE患者的臨床資料，并將研究結果總結報道如下。

1 資料與方法

1.1 患者一般資料本研究納入了2011年1月至2018年12月于鄭州大學第一附屬醫院就診、病理確診為PSCCE的患者106例。研究對象納入標準：1)病理結果確診為PSCCE；2)具有完整的隨訪數據。排除標準為：1)病理確診為其他類型的食管惡性腫瘤(如鱗癌、腺癌、伴神經內分泌分化、混合型食管小細胞癌、大細胞神經內分泌癌等)；2)失訪；3)合并有其他疾病(如代謝系統疾病、心血管疾病、精神系統疾病等)。

1.2 影像學檢查及觀察指標采用影像學檢查，包括計算機斷層掃描(computed tomography，CT)、磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)、消化道造影、電子消化內鏡等以明確患者病灶位置、大小、形態、有無遠處轉移。病理組織均經過免疫組化檢查確診為PSCCE，相關指標包括突觸素(synaptophysin， Syn)、嗜鉻素A (chromogranin A，CgA)、神經元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)、細胞角蛋白5/6(cytokeratin，CK5/6)、淋巴細胞抗原56(lymphocyte antigen 56，CD56)、Ki-67增殖指數。

1.3 分期方法根據美國癌癥聯合委員會食管鱗癌第7版TNM分期系統對接受手術治療的PSCCE患者進行病理分期；根據退伍軍人管理局肺研究組(Veterans’Administration Lung Study Group，VALSG)關于肺小細胞癌的分期方法將PSCCE患者分為局限期和廣泛期，前者定義病灶范圍為局限于局部解剖區域，伴有或不伴有區域淋巴結轉移；后者定義為病灶范圍超出局限期范圍之外。

1.4 統計學處理采用SPSS 21.0處理數據，總生存時間是從患者確診為PSCCE開始計算至死亡或最后一次隨訪時間。應用Kaplan-Meier法進行生存單因素分析，log rank檢驗比較生存差異，采用Cox回歸分析確定多變量分析中獨立的預后因素，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 患者資料及臨床病理特征106例患者中男性占多數，年齡44～86歲，中位年齡64歲。進食哽噎及胸骨后疼痛為最常見的首發癥狀，其次為上腹痛、咳嗽、聲嘶、頸部包塊等。病灶多位于食管中下段，病灶長度在1.0～15.3 cm范圍，中位長度3.0 cm。病灶大體形態以隆起型最為多見。根據免疫組化結果，Syn、CD56為最常用的免疫組化指標，且在PSCCE中具有較高的陽性率。Ki-67增殖指數分布于50%～100%之間，中位數為80%。根據食管癌TNM分期方法，Ⅱ期患者最多，其次為Ⅳ期患者。根據VALSG分期方法，69.8%的患者為局限期。見表1。

2.2 治療方式106例PSCCE患者中，68例接受了原發部位病灶的局部手術切除，38例未接受手術治療(13例接受化療，2例接受放療，3例接受放、化療聯合治療，20例未接受任何治療)。手術方式包括食管癌根治術加胸膜粘連烙斷術加胸導管結扎術、淋巴結清掃術和胸腹腔鏡食管癌根治術。37例接受術后輔助化療，21例僅接受手術治療，10例術后接受放、化療聯合治療。化療患者均接受2～6周期以鉑類為基礎的方案化療，包括順鉑、洛鉑、奧沙利鉑、奈達鉑、卡鉑，聯合的化療藥物包括依托泊苷、紫杉醇、氟尿嘧啶、吉西他濱、伊立替康、絲裂霉素。放療患者均接受覆蓋靶病灶及淋巴結引流區域的放射強度為40～60 Gy的調強放療。

2.3 生存及預后影響因素截至2018年12月31日，本研究106例患者中98例(92.5%)死亡，8例(7.5%)存活，中位生存時間為12.8(1.0～64.8)個月，1、3、5 a生存率分別為58.0%、14.3%、1.0%。

為了探討PSCCE患者預后的影響因素，我們對性別、年齡、腫瘤位置、T分期、N分期(有無淋巴結轉移)、VALSG分期、TNM分期、手術、化療、放療與預后的關系進行了單因素分析。結果發現，經過手術治療的PSCCE患者中，無淋巴結轉移的患者3 a生存率顯著高于有淋巴結轉移的患者(33.0%vs16.0%，P=0.041)。根據VALSG分期，局限期患者較廣泛期患者預后更好(24.0%vs0.0%，P=0.001)。根據TNM臨床分期，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期患者的3 a生存率逐漸降低，差異有統計學意義(43.0%、27.0%、19.0%、0.0%，P=0.001)。此外，手術治療及化療均可明顯改善患者的3 a生存率(24.0%vs0.0%，P=0.001；21.0%vs9.0%，P=0.003)。而性別、年齡、腫瘤分期、T分期、放療與否在本研究中并未體現出對PSCCE患者預后的影響。見表2。

表1 106例PSCCE患者的臨床病理特征

根據COX多因素回歸模型分析，有無淋巴結轉移(HR=2.182，95%CI=1.216～3.916，P=0.009)、局限期(HR=4.671，95%CI=1.820～11.986，P=0.001)、化療與否(HR=0.456，95%CI=0.238～0.875，P=0.018)為PSCCE患者的獨立預后因素。見表3。

表2 106例PSCCE患者預后因素的單因素分析結果

表3 多因素Cox回歸模型分析PSCCE患者的獨立預后因素

2.4 手術治療及術后輔助治療的選擇為了分析局部手術切除對PSCCE患者預后是否有益，我們對67例局限期患者以及29例廣泛期患者分別根據其是否接受手術治療進行亞組分析。結果發現對于局限期PSCCE患者，手術患者中位生存時間為24.0個月，非手術患者中位生存時間8.0個月，分析結果顯示手術可以顯著提高患者的生存時間(P<0.001)；而在廣泛期PSCCE患者中，手術患者中位生存時間為9.0個月，未手術患者中位生存時間為10.5個月，分析發現手術對患者的預后并無明顯的影響(P=0.726)。在接受手術治療的PSCCE中，我們根據TNM分期方法在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期患者中分別分析術后輔助化療對于患者的預后是否有益，結果顯示，只有在術后分期為Ⅲ期的患者中，術后輔助化療顯示出了較好的臨床效果(中位生存時間26.0個月vs10.0個月；P=0.008)，而Ⅰ、Ⅱ期患者對術后輔助化療并未顯示出積極的反應(P>0.05)。本研究在廣泛期患者中對比分析了化療與未化療患者的生存預后，化療患者的中位生存時間為10.0個月，未化療患者的中位生存時間為6.5個月，但分析結果發現化療并未給廣泛期患者帶來獲益(P=0.200)。見圖1、2。

圖1 局限期(A)和廣泛期(B)PSCCE患者接受手術與否的生存曲線

3 討論

PSCCE在1952年由McKeown首次報道，并逐漸成為研究熱點，回顧性臨床分析成為PSCCE研究的主要趨勢，關于其流行病學特征、臨床病理特征、分子生物學特征、治療手段及預后的研究越來越多，但因其較低的發病率及極高的生物學惡性程度，關于PSCCE的治療模式仍存在很大的爭議[4-5]。

本研究通過回顧性分析106例PSCCE患者發現，與既往研究相似，60歲左右男性最為高發，進食哽噎與胸骨后疼痛為最主要的首發癥狀，且病灶形態以隆起型與潰瘍型最為多見，長度多小于5 cm，好發于食管中下段[6-9]。PSCCE患者在臨床特征及影像學檢查中并不具有可用于鑒別診斷的獨特性，僅從這兩點上很難將PSCCE與食管鱗癌及腺癌進行區分，病理診斷中對PSCCE特有的免疫組化指標(如Syn、CgA、NSE、CD56等)進行聯合檢測是目前診斷的金標準[10-11]。Ki-67在PSCCE患者中有較高的表達水平，本研究中患者的Ki-67增殖指數均大于50%，中位數為80%，這也提示了PSCCE惡性程度高、預后差。

目前尚沒有統一的對提高PSCCE患者生存率有效的治療手段，鑒于其與肺小細胞癌具有相似的生物學行為，PSCCE患者的治療多采用針對肺小細胞癌的手術、化療、放療聯合的多學科綜合治療模式，雖依然存在較大爭議，但已有多項研究證實了其有效性[12-14]。其中手術與否是最具爭議的一種治療手段，局限期PSCCE患者接受手術治療的有效性、廣泛期患者接受手術治療的可行性、術后輔助治療的選擇均受到研究者的廣泛關注。本研究中我們發現，手術可明顯改善局限期PSCCE患者的預后，且術后分期為Ⅲ期的患者可推薦應用術后輔助化療。而手術在廣泛期PSCCE患者中并未體現出積極的作用。這與既往已有研究[15-16]的結論相似。在既往研究[13]中，廣泛期患者推薦接受全身化療以延長生存時間，改善預后，以鉑類為基礎的化療方案如依托泊苷聯合鉑類和伊立替康聯合鉑類是PSCCE患者全身化療中最常用的2種方案[17-18]。本研究中患者也均采用了以鉑類為基礎的化療，但結果顯示，化療并未給廣泛期患者帶來生存獲益(10.0個月vs6.5個月，P=0.200)。這一結果提示2種可能，一是全身化療并不一定會給廣泛期PSCCE患者帶來生存獲益；二是以鉑類為基礎的化療方案并非為PSCCE患者的最佳方案。既往研究[19]也有過類似報道，但依舊需要大樣本前瞻性臨床研究進一步證實。放療在PSCCE患者治療中的作用并未在本研究中得到驗證，受制于樣本量不足無法進一步分析。

圖2 Ⅰ期(A)、Ⅱ期(B)、Ⅲ期(C)、廣泛期(D)PSCCE患者術后是否接受輔助化療的生存曲線

結合單因素生存分析及COX多因素回歸模型分析，淋巴結轉移、VALSG分期、化療均為PSCCE患者的獨立預后因素。本研究中，有無淋巴結轉移的患者3 a生存率有顯著差異，無淋巴結轉移提示預后較好(33.0%vs16.0%，P=0.041)。以往的大量研究[20-22]也證實了這一點。

綜上所述，PSCCE是一種較為罕見的腫瘤，具有與其他食管惡性腫瘤相似的臨床特征及影像學表現，但有著獨特的惡性程度極高的生物學行為，進展快、早期即伴有遠處轉移。目前對于局限期患者，手術為首選的治療方式，Ⅲ期患者推薦術后以鉑類為基礎的輔助化療，手術對廣泛期患者未見積極作用，但廣泛期患者仍應積極接受以化療為主的綜合治療。淋巴結轉移、VALSG分期、化療為PSCCE患者的獨立預后因素。對PSCCE最佳治療模式的探討尚需進一步的大樣本前瞻性臨床研究。