APOE基因型在阿爾茨海默病多模態(tài)影像學中的研究進展

曹慧 李月春

【關鍵詞】APOE基因；阿爾茨海默病；多模態(tài)影像學；靜息態(tài)；DTI；PET-CT

【中圖分類號】R445.2 【文獻標識碼】A 【文章編號】ISSN.2095-6681.2019.8..02

阿爾茨海默病是目前癡呆的主要原因，由于該病起病隱匿，早期易被患者及家人忽略，從而貽誤病情診治，給家庭、社會帶來沉重負擔，因此，早發(fā)現(xiàn)、早診治、早預防，是該病的主要預防手段，結合基因及影像學共同對疾病診治及隨訪，也是目前研究的熱點問題。

1 APOE基因型在阿爾茨海默病發(fā)病機制中的作用

目前已知阿爾茨海默病的主要病理學特征為β淀粉樣蛋白聚集形成老年斑，細胞內(nèi)Tau蛋白異常集聚形成神經(jīng)元纖維纏繞和神經(jīng)元死亡；其發(fā)病機制多種多樣，包括年齡、性別、種族、環(huán)境等多種因素。APOE基因型與散發(fā)型阿爾茨海默病相關，編碼位于19號染色體上的APOE基因，由于基因具有多態(tài)性，可分為APOEε2、APOEε3和APOEε4基因型，其中，最密切相關的是APOEε4基因型，也是最危險的基因，其可增加發(fā)病風險，降低發(fā)病年齡。而在阿爾茨海默病患者中，攜帶該等位基因人數(shù)超過一半，同時該基因的表達會增加發(fā)病的風險，使認知障礙提前出現(xiàn)7～9年。相反，APOEε2基因型，則具有保護作用。有學者研究，攜帶有 APOEε2者占14%，APOEε3者占78%，而APOEε4者為8%；Roses和Bertram等學者研究表明：攜帶有APOEε4基因型者較非攜帶者，最終發(fā)展為阿爾茨海默病風險增加2～3倍；而攜帶有APOEε4純合基因型者，發(fā)展為阿爾茨海默病風險增加到12倍左右。因此，對于攜帶有APOEε4基因型的個體，對其進行隨訪，可提高疾病的診出率，可在疾病的早期進行干預指導。

2 APOE基因型在多模態(tài)影像學中的應用

2.1 結構磁共振成像

磁共振成像是目前一種常用的檢查方法，可便于觀察患者腦結構，并具有重復性高等特點，易于被患者所接受并易在臨床中推廣應用，為疾病的診療，提供一定的客觀依據(jù)。AD相關功能區(qū)結構與功能的損害，主要表現(xiàn)為減少內(nèi)側顳葉體積、低腦代謝率、彌漫性的全腦腦萎縮以及白質(zhì)完整性的破壞。AD的病理學特征，遵循一種特殊的解剖軌跡，最早觀察到變化的是內(nèi)嗅皮層和海馬，然后移動到顳葉和頂葉，而在疾病的后期最終影響到額葉；而攜帶有APOEε4基因型的AD患者，較非攜帶者，出現(xiàn)較大程度的雙側顳葉及海馬的萎縮，伴有側腦室和腦島環(huán)狀溝腦脊液擴張，而輕度認知功能障礙患者的CDR與MMSE的分數(shù)和顳葉的萎縮程度呈正相關，可預示疾病的發(fā)展程度，MCI者顳葉萎縮程度越大，越容易進展為AD；但在AD患者中，尚不明確其相關程度；灰質(zhì)體積的減少，在攜帶有APOEε4基因者較非攜帶者，主要差異表現(xiàn)在海馬與內(nèi)嗅皮層，而灰質(zhì)體積的減少，隨著等位基因的增加，體現(xiàn)在顳葉的內(nèi)側和前部，在AD患者的腦區(qū)出現(xiàn)基因型與灰質(zhì)體積減少相關性的聯(lián)系，僅僅包括一些被描述為巨大的淀粉樣斑塊的沉積和萎縮。在結構磁共振中，可以采用檢測顳葉、海馬體積的變化以及腦萎縮的程度，對疾病的診治，可提供一定的客觀指標，對疾病的預后具有重要的意義。

2.2 彌散張量成像

與結構磁共振相比，彌散張量成像（DTI）在檢測白質(zhì)完整性的破壞方面，更具有敏感性，橫斷面研究中，DTI檢測方法與年齡相關的認知下降有關，在認知方面，工作記憶的變化與DTI的變化密切相關，DTI對年齡相關的白質(zhì)超微結構變化敏感，即使在短時間內(nèi)，也可以用于監(jiān)測與年齡相關的認知改變與白質(zhì)變化的關系。在DTI研究中，常使用部分各項異性（FA）與平均擴散率（MD）倆個指標來描述白質(zhì)完整性。一個短期的隨訪研究中，AD患者在穹隆和前扣帶回有較低的部分各項異性分數(shù)（FA），而這些FA值與認知得分成正相關，在臨床表現(xiàn)及認知障礙出現(xiàn)之前，APOEε4調(diào)節(jié)白質(zhì)的完整性[1]，在APOEε4攜帶者中，白質(zhì)完整性的變化，伴隨著認知功能的下降。

2.3 靜息態(tài)磁共振

靜息態(tài)磁共振檢查方法，多用于觀察腦網(wǎng)絡內(nèi)部結構變化，有多種分析方法，采用最多的方法是默認結構網(wǎng)絡（default-mode network，DMN）法和凸顯網(wǎng)絡（salience network，SN）分析方法，使用不同頻段的波幅檢測，在AD患者中，攜帶有APOEε4基因者較非攜帶者出現(xiàn)DMN功能連接的下降，而SN功能連接則增加，這種功能連接的差異，表現(xiàn)在不同振幅當中。同時，可以使用DMN和SN的異常來區(qū)分AD患者和認知早期的健康人[2]。SN廣泛的增加功能連接的區(qū)域為左前扣帶皮層和右腹前扣帶皮層，這種功能連接的改變趨向，與攜帶有APOEε4基因的早期AD患者具有一致性[3]。采用這種分析方法，主要在臨床方面研究關于輕度認知功能障礙（mild cognitive impaiement，MCI）和阿爾茨海默?。ˋD）；受到廣泛關注的是，與解剖密切相關的在默認結構網(wǎng)絡的不同和病理改變的差異。由于AD患者，早期的病理改變，可優(yōu)先在靜息態(tài)磁共振中被發(fā)現(xiàn)，Bucknerl等學者提出了，默認模式網(wǎng)絡代謝，可能與疾病的進程及記憶下降有關。Filipini等學者提出，即使在20～35歲的年輕人，攜帶有APOEε4基因型者，在后皮質(zhì)扣帶回、前額葉內(nèi)側、顳葉內(nèi)側以及海馬中，靜息態(tài)功能連接早有改變。攜帶有APOEε4基因型者，在臨床癥狀出現(xiàn)之前，即可在靜息態(tài)功能連接中出現(xiàn)異常，并且與疾病的嚴重程度密切相關[4]。因此在疾病的早期，便可在靜息態(tài)中出現(xiàn)異常，可以為早期診斷疾病，提供重要的客觀輔助檢查結果，并且進一步結合認知量表，即可對早期危險人群，進行干預指導。

2.4 PET

使用正電子發(fā)射斷層掃描（PET）可以用來觀察腦部能量的代謝變化。使用18-氟脫氧葡萄糖的正電子發(fā)射斷層掃描（FDG-PET）的分子神經(jīng)成像標志物主要反映來自神經(jīng)元的葡萄糖代謝[5]。Mosconi等研究者在隨訪研究中提出，采用APOE基因型結合FDG-PET可提高MCI到AD的檢出率，與非攜帶APOEε4基因型者比，攜帶者在下頂葉皮層表現(xiàn)為低的葡萄糖代謝率。在AD的經(jīng)典區(qū)域內(nèi)，即顳頂葉和后皮質(zhì)扣帶回，攜帶有APOEε4基因型者在額區(qū)為低的葡萄糖代謝率，例如前扣帶回和下額葉皮質(zhì)。Scarmeas等學者提出，APOE基因型在腦生理活動中起作用，即使在AD的臨床癥狀出現(xiàn)之后。采用PET研究發(fā)現(xiàn)：腦代謝模式在攜帶有APOEε4者在左側舌回中表現(xiàn)出較低的激活，在左側楔前葉、海馬旁回和中央前回的激活更高。在疾病的不同時期，可能出現(xiàn)不同腦區(qū)的代謝改變，因此使用PET檢查手段，可觀察疾病的不同時期，不同腦區(qū)的代謝變化。為臨床診療提供一定的指向意義。

3 展 望

關于APOE基因型，在早期阿爾茨海默病中的應用，可以采用不同的檢查手段，均對疾病的發(fā)現(xiàn)、治療、預后提供客觀的參考依據(jù)，將所有檢查手段相結合，使得漏診率降低，提高疾病的檢出率，可在臨床前期，提供相應的干預治療，延緩疾病的進展，提高患者的生存質(zhì)量。

參考文獻

[1] Heise V，F(xiàn)ilippini N，Ebmeier KP，Mackay CE.基因調(diào)節(jié)大腦白質(zhì)的完整性[J].心理學碩士，2011，16（9）：908-16.

[2] L.F.Balthazar，B.M.deCampos，A.R.Franco，et al."整個皮質(zhì)和默認模式網(wǎng)絡意味著功能連接作為輕度阿爾茨海默氏癥的潛在生物標志物"，精神病學研究，神經(jīng)成像，2014，1（221）：37-42.

[3] F.Agosta，M.Pievani，C.Geroldi，et al.衰老的神經(jīng)生物學，2012，8（33），1564-1578.

[4] 非病理老化和阿爾茨海默氏癥早期階段的與中風相關的生物標志物圖譜[J].神經(jīng)科學與生物行為評論，2013，37（8）：1322-35.

[5] Dennis，E. L.，Thompson，P.M.功能腦連接利用fmri治療衰老和阿爾茨海默氏病[J].神經(jīng)心理學評論，2014，24（1）：49.

本文編輯：劉欣悅