血必凈對膿毒癥患者乳酸清除率、乳酸面積的影響及轉歸分析

王玉珍，李 勇，白 奎，高海波，莊九杰

0 引言

膿毒癥是危重癥患者的一種嚴重并發癥，有報道，ICU患者的膿毒癥發病率達37%，且多發生在入院24 h內，主要由感染引起，已成為膿毒性休克的主要原因[1]。研究表明，炎癥反應、凝血系統活化、免疫紊亂均參與膿毒癥發病[2-3]。經20多年的臨床探索，該病的病死率仍居高不下。目前，膿毒癥的臨床治療以集束化治療為主，不能有效改善患者預后。動脈乳酸是無氧狀態下的代謝產物，可反映組織缺氧代謝與灌注不足的程度，臨床多用來評估器官功能狀態與疾病嚴重程度。張建忠等[4]研究顯示，膿毒癥患者治療過程中積極檢測乳酸清除率、乳酸面積可綜合評估患者的療效。此外，有報道，改善凝血功能障礙在膿毒癥患者的臨床治療中極為重要[5]，故在集束化治療基礎上聯合活血化瘀中藥可使患者受益，成為研究熱點。血必凈注射液是由我國急救醫學專家王今達教授以血府逐瘀湯為基礎[6]，結合“菌毒炎并治”理論指導所研制的靜脈注射液，具有清熱解毒、活血化瘀、扶正固本、抗菌消毒的功效，但其在膿毒癥防治方面的確切效果及作用機制尚不明確。本研究以90例膿毒癥患者作為研究對象，探討血必凈在膿毒癥患者中的應用效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標準 符合《2012國際嚴重膿毒癥及膿毒性休克診療指南》[7]中膿毒癥診斷標準：①體溫<36 ℃或>38.3 ℃；②外周血白細胞計數<4×109/L或>12×109/L；③呼吸頻率>30次/min或PaCO2<32 mmHg；④心率>90次/min。符合其中任意2項及以上即可診斷。

1.2 納入標準 ①年齡18～75歲；②入住ICU時間>72 h；③簽署知情同意書。

1.3 排除標準 ①妊娠與哺乳期婦女；②伴血液病、免疫系統疾病、腫瘤及心腦血管疾病者；③伴老年癡呆、精神疾病者；④對治療藥物過敏者；⑤入組前伴心律失常、癲癇者；⑥腎功能衰竭者；⑦需急診手術者。

1.4 一般資料 選取本院2015年2月至2018年2月收治的90例膿毒癥患者，按隨機數表法分為觀察組與對照組，各45例。觀察組男28例，女17例；年齡38～74歲，平均(53.01±9.24)歲；入院時APACHE評分12～23分，平均(16.35±2.30)分；感染部位：肺37例、其他8例；有創呼吸支持31例；糖尿病史15例。對照組男25例，女20例；年齡39～72歲，平均(52.59±8.97)歲；入院時APACHE評分13～22分，平均(16.87±2.08)分；感染部位：肺34例、其他11例；有創呼吸支持33例；糖尿病史13例。兩組基線資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.5 方法 兩組均給予常規治療，包括維持電解質平衡、靜脈營養、液體復蘇、抗生素抗感染、控制血糖、血管活性藥物。觀察組在常規治療基礎上應用血必凈注射液(天津紅日藥業股份有限公司生產，批準文號：國藥準字Z20040033，規格：10 ml/支)：將100 ml血必凈注射液加入到100 ml生理鹽水中進行靜脈滴注，2次/d，連續1周。對照組則在相同時間予等量0.9%氯化鈉作為對照。

1.6 觀察指標

1.6.1 乳酸指標 分別于治療前后測定兩組患者的乳酸清除率與乳酸面積。治療前乳酸清除率=(入住ICU時的乳酸值-入住ICU 24 h后的乳酸值)/入住ICU時的乳酸值；治療后乳酸清除率=(治療后的乳酸值-治療后24 h的乳酸值)/治療后的乳酸值。治療前乳酸面積為進入ICU 24 h內的乳酸監測曲線下面積(Trape-zoidal法)；治療后乳酸面積為治療后24 h內的乳酸監測曲線下面積(Trape-zoidal法)。采用GEM Premier 3000型血氣分析儀(購自美國Instrumentation Laboratory公司)測定動脈血乳酸水平。

1.6.2 凝血指標 治療前、后測定兩組患者的凝血酶原時間(PT)、纖維蛋白原(FIB)、血小板(PLT)。PT正常參考范圍：11～14 s；FIB正常參考范圍：2～4 g/L；PLT正常參考范圍：100×109/L～300×109/L。比較兩組PT、FIB、PLT異常率。

1.6.3 評分 治療前、后的APACHE評分與SOFA評分。

1.6.4 臨床轉歸 28 d死亡率、90 d死亡率。

2 結果

2.1 乳酸指標 治療前兩組乳酸清除率、乳酸面積比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組的乳酸清除率升高(P<0.05)，乳酸面積減少(P<0.05)；觀察組乳酸清除率高于對照組(P<0.05)，乳酸面積小于對照組(P<0.05)。見表1。

2.2 凝血指標 治療前兩組PT、FIB、PLT異常率比較差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組PT、FIB、PLT異常率均降低(P<0.05)，且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表2。

2.3 APACHE評分與SOFA評分 治療前，兩組APACHE、SOFA評分比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組評分均降低(P<0.05)，且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表3。

2.4 臨床轉歸 觀察組的28 d死亡率為17.78%(8/45)，對照組為20.00%(9/45)，兩組比較差異無統計學意義(χ2=0.07，P>0.05)。觀察組的90 d死亡率為22.22%(10/45)，對照組為26.67%(12/45)，兩組比較差異無統計學意義(χ2=0.24，P>0.05)。

3 討論

3.1 膿毒癥治療現狀分析 膿毒癥是ICU患者的第2大死因，現代醫學以抗感染、器官功能支持、免疫調節等綜合治療為主，但該病病情復雜，進展較快，目前尚缺乏可涵蓋膿毒癥治療的多環節和多靶點的藥物。集束化治療的本質是對膿毒癥進行多靶點干預，但多年臨床實踐證實其效果并不理想，病死率為25%～65%[8]。

3.2 血必凈注射液改善凝血的作用 血必凈注射液是由血府逐瘀湯經現代工藝所得的靜脈制劑[9]，主要成分包括紅花、川芎、赤芍、當歸、丹參，活血化瘀效果顯著，兼具清熱解毒、扶正祛邪之效。赤芍可抑制血小板聚集，并提高細胞中環磷酸腺苷含量，改善凝血功能，為治療靶點之一[10]。動物實驗發現，血必凈注射液可通過降低組織因子mRNA表達而抑制微血管內皮細胞凝血系統啟動[11]。有研究表明，血必凈可能通過對纖溶抑制因子的抑制作用而起到促纖溶作用[12-13]。本研究中，觀察組患者在常規綜合治療基礎上應用血必凈注射液，凝血功能得到改善，這是觀察組治療后的PT、FIB、PLT異常率低于對照組的主要原因。

3.3 血必凈注射液保護臟器的作用 現代藥理學研究證實，丹參與川芎的活性成分具有強效抑菌、抗炎作用，并改善微循環及臟器組織灌注[14]，而炎癥反應是膿毒癥的機制之一，此為血必凈注射液治療膿毒癥的靶點之一[15-18]。當歸與紅花的活性成分可清除氧自由基，并具有免疫調節的功效，可有效提高患者免疫力及抵抗力，是另一個治療靶點[19-20]。此外，血必凈注射液中還含有五脂氧合酶，可拮抗內毒素與凝血因子[21]。血必凈注射液從炎癥、免疫及凝血3個方面進行多靶點治療，有效緩解患者病情，并起到臟器保護作用，使APACHE評分與SOFA評分獲得更大幅度下降，死亡率降低，改善了患者的臨床轉歸。

表1 兩組治療前后乳酸清除率與乳酸面積比較

注：與治療前比較，*P<0.05

表2 兩組治療前后PT、FIB與PLT異常率比較(例，%)

注：與治療前比較，*P<0.05

表3 兩組治療前后APACHE、SOFA評分比較(分)

注：與治療前比較，*P<0.05

3.4 血必凈注射液對乳酸的影響 膿毒癥患者組織器官缺氧低灌注，致兒茶酚升高，是乳酸水平升高的主要原因。此外，缺氧狀態下，葡萄糖生成丙酮酸后轉化為乳酸[22]。當乳酸水平持續升高時，往往提示組織缺氧嚴重，器官功能異常。人體內乳酸水平隨組織灌注程度發生快速變化，準確且敏感，可作為膿毒癥患者的復蘇指標。張井曉等[23]研究證實，單次乳酸值只能反映檢測當時的組織灌注情況，無法體現動態變化。乳酸面積可反映乳酸持續時間、升高程度與乳酸蓄積總量；乳酸清除率則可反映器官功能。乳酸清除率越低，患者器官功能越差，乳酸面積值越高，則組織灌注不足的持續時間越長、程度越強，故入院后積極檢測乳酸面積與乳酸清除率有利于更全面地評估膿毒性患者預后及治療效果。本研究對兩組患者治療前后的乳酸清除率與乳酸面積進行檢測，以反映患者24 h內乳酸動態變化，結果顯示，治療后，在相當的基線水平下，觀察組乳酸清除率高于對照組，乳酸面積小于對照組，提示觀察組患者獲得更理想的組織灌注恢復及液體復蘇。此結果可能與血必凈注射液中所含丹參與川芎活性成分對微循環及臟器組織灌注的改善作用有關，但詳細機制仍有待繼續探討。

綜上所述，血必凈注射液可改善凝血、器官保護，具有一定的臨床價值，但本研究樣本量偏小，血必凈的治療作用還需進一步大樣本、多中心的研究證實。