維生素K1注射液藥學干預效果評價

朱 紅，杜春輝，王天珩，趙慶國*

0 引言

肝硬化患者因肝臟功能受損，蛋白合成能力降低，凝血因子合成減少，常出現凝血功能障礙。維生素K1是肝臟合成部分凝血因子所必需的物質，臨床上常通過補充維生素K1來改善患者的凝血功能。然而，隨著維生素K1在臨床的廣泛使用，維生素K1注射液引發的不良反應報道也越來越多，有的甚至危及患者生命[1]。為了探究臨床藥師對患者應用維生素K1注射液的情況進行藥學干預的效果，本研究對我院2016-2017年使用維生素K1的肝病患者進行研究，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 總結對比2016年1月至2017年12月臨床藥師干預前后我院肝硬化患者使用維生素K1注射液的合理率及因注射維生素K1導致的不良反應發生率。排除婦產科和新生兒科的患者，其余病例列入統計范疇。所有接受維生素K1注射液治療的患者均出現凝血功能障礙，凝血酶原活動度(Prothrombin activity，PTA)均<50%。

1.2 方法 我院藥學部根據醫院規章制度、相關文獻及我院目前使用的維生素K1的說明書，制定維生素K1注射液合理使用的評價標準，見表1。

1.3 干預措施 臨床藥師向臨床醫師講解維生素K1藥物的藥學特點，尤其是用法用量、藥代動力學、藥理毒性、不良反應及發生嚴重不良反應后的處理措施等方面的知識。

加強審查和點評的力度：臨床藥師每天對分管病區的用藥醫囑進行審核，發現用藥不合理的現象直接提醒臨床醫師。此外，對全院28個科室，每月由系統隨機抽取的280份病例(每個病區10份)進行全醫囑點評，每年對維生素K1的使用進行專項點評。對不合理用藥的情況進行通報：臨床藥師可通過全院每月合理用藥醫師大會和藥訊對不合理用藥的情況進行通報，提醒醫師避免出現用藥錯誤。經濟懲罰：臨床藥師將多次不合理使用藥物的醫師及科室上報給醫療科，并提交專家組進行討論、評估，對存在不合理使用情況的醫師及科室給予相應的經濟懲罰。

1.4 統計學方法 應用SPSS 13.0軟件對結果進行分析。兩組計數資料比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 干預前后合理用藥情況比較 干預后，我院2017年維生素K1使用的合理率高于2016年(P<0.01)。見表2。

2.2 干預前后不良反應發生的情況 我院2016-2017年共上報維生素K1注射液不良反應83例，具體維生素K1不良反應給藥方式統計見表3，各科室自愿上報的不良反應數據統計見表4。肌肉注射不良反應表現多為注射部位皮疹、瘙癢等局部反應；而靜脈給藥不良反應多為腰背疼痛、胸悶、心慌等全身反應，這與國家ADR中心報告維生素K1所致嚴重ADR主要為靜脈給藥(95.3%)的數據相符[1]。盡管本研究顯示，肌肉注射與稀釋后靜脈滴注不良反應發生率差異無統計學意義(P>0.05)，但馬丁代爾藥物大典(第37版)指出，維生素K1即使稀釋后靜脈滴注，也有發生過敏性休克甚至死亡的風險[2]。通過藥學干預，我院2017年維生素K1相關不良反應發生率較2016年相比明顯下降(P<0.05)。

3 討論

維生素K1注射液說明書適應證為主要用于維生素K 缺乏引起Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ凝血因子合成障礙或異常而致的出血，香豆素類、水楊酸鈉等所致的低凝血酶原血癥和新生兒出血，以及長期應用廣譜抗生素所致的體內維生素K缺乏。國家藥品不良反應監測中心病例報告數據庫顯示，維生素K1注射液臨床應用過程中存在不合理使用現象，如超適應證用藥、超劑量用藥、不適宜的給藥途徑等，加大了維生素K1注射液臨床使用的風險[1]。

3.1 安全性 維生素K1的基本結構為甲萘醌，具有半抗原性，可與血液中的蛋白質結合成為抗原而具有免疫原性，引發過敏反應[3]。維生素K1結構不穩定，遇光易變色、分解變質，折光率、吸收度均發生改變，藥品質量已不符合《中國藥典》要求，可引起寒戰、發熱等不良反應[3]。2017年我國國家食品藥品監督管理總局發布了關于修訂維生素K1注射液說明書的公告(2017年第115號)，增加了說明書中注意事項：維生素K1遇光快速分解，使用過程中應避光[4]。我院使用維生素K1注射液均未采取避光措施。

國家食品藥品監督管理總局發布的維生素K1注射液的嚴重不良反應/事件的表現包括：全身性損害(占49.2%)，呼吸系統損害(占26.5%)，心血管系統損害(占12.92%)。全身性損害主要表現為過敏性休克(328例)、過敏樣反應、發熱、寒戰等；呼吸系統損害主要表現為呼吸困難、胸悶、呼吸急促、支氣管痙攣等；心血管系統損害主要表現為低血壓、心悸、心動過速等，絕大部分由靜脈給藥引起[1]。

表1 維生素K1合理使用的評價標準

表2 干預前后維生素K1注射液合理用藥情況比較(例，%)

注：*合理率為肌肉注射與皮下注射所占比率。與2016年比較，#P<0.01

表3 我院2016-2017年維生素K1不良反應給藥方式(例，%)

表4 我院2016-2017年維生素K1注射液不良反應情況

注：與2016年比較，#P<0.05

維生素K1注射液說明書推薦給藥途徑為肌內或深部皮下注射10 mg/次，1～2次/d，24 h內總量不超過40 mg，用于重癥患者靜注時，給藥速度不應超過1 mg/min。研究顯示，注射維生素K1后156例發生嚴重不良反應的病例中，靜脈用藥組的嚴重病例構成比為29.24%，明顯高于非靜脈用藥組的10.71%，其中96.2%的病例為靜脈給藥[3]。本研究發生不良反應的病例中，莫非氏管靜滴61例(占73.49%)，靜脈滴注15例(占18.07%)，肌肉注射6例(占7.23%)，靜脈推注1例(占1.21%)。嚴重不良反應的患者均為靜脈注射給藥。《藥物臨床信息參考》(MCDEX)中指出，本藥肌肉注射和靜脈注射時可導致包括死亡在內的嚴重ADR，肌內和靜脈給藥途徑僅在皮下給藥途徑不可行且必須時才可使用。而莫非氏管靜滴給藥時，單位時間滴入藥物濃度過高，且進入體內的速度也無法達到說明書要求。因此，根據說明書推薦，應深部皮下注射給予維生素K1注射液。

皮疹是肌肉注射維生素K1時最常見的不良反應，通常在停藥后逐漸消褪，但有時亦可能持續很長時間。有報道，患者肌肉注射維生素K1注射液10 mg/ml，持續2周后，注射部位產生皮疹、硬結，看似像“帶左輪手槍的牛仔腰帶”的典型外觀，并且停藥后2年，這種硬皮病樣病變仍持續存在[5]。我院數據也顯示，肌肉注射與稀釋后靜脈滴注的不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。因此，減少維生素K1不必要的使用、規范給藥方法是減少維生素K1不良反應的唯一途徑。

3.2 必要性 維生素K1說明書上明確指出，嚴重肝臟疾患或肝功不良者禁用，對有肝功能損傷的患者療效不明顯，盲目加量可加重肝損傷。目前對于肝硬化患者是否使用維生素K1改善凝血功能仍存在爭議。我國肝衰竭指南指出，肝衰竭患者常合并維生素K缺乏，推薦常規使用維生素K(5～10 mg)，因此，適當補充維生素K是有必要的[6]。而2016年國外指南提出“止血再平衡”概念，不再推薦應用維生素K預防性矯正凝血水平[7-8]。

凝血酶原時間(Prothrombin time，PT)延長是判斷肝病患者病情輕重及預后的重要指標，活化部分凝血活酶時間(Activated partial thromboplastin time，APTT)是對內源凝血系統較敏感的指標。PTA是判斷肝細胞壞死嚴重程度及預后的敏感指標。我國肝衰竭指南指出，PT<50%就需要進行積極處理，臨床上通常給予維生素K1用于改善PT延長和PTA下降。但PT 在非維生素K依賴的凝血因子缺乏時也有可能延長，因此，PT、PTA、APTT等指標用來評估肝硬化患者缺乏維生素K引起的出血風險意義不大[9]。異常凝血酶原(Protein-Ⅱ induced by Vitamin K absence，PIVKA-Ⅱ)能更敏感地檢出患者體內維生素K的水平，是國外推薦的檢測指標[10]。因此不能僅憑PT及PT延長就給予補充維生素K1。

除說明書推薦的適應證外，國外文獻亦有報道，對于一些膽管炎、脂肪沉積癥等明確維生素K吸收障礙的凝血功能障礙患者，可以給予維生素K治療[11]。我國專家共識指出，對于阻塞性黃疸、腸功能障礙、服用華法林、長期應用影響維生素K吸收及代謝的抗菌藥物的患者，可以給予肌肉或靜脈注射維生素K1[12]。維生素K1為脂溶性，必須依賴膽汁吸收，因此，禁食或膽汁淤積性黃疸患者補充維生素K療效較佳。

我院臨床藥師通過制定維生素K1注射液合理使用的評價標準進行藥學干預，減少維生素K1注射液不必要的臨床應用，對使用維生素K1的患者確定適宜的有效性監護指標，確保治療有效。

3.3 有效性 維生素K1的藥代動力學研究表明，給藥后可顯著降低PIVKA-Ⅱ水平，并且單次劑量靜注10 mg可使維生素K1血液水平維持至少1周[13]。然而，有報道，皮下注射維生素K13 d后，PT、APTT、PIVKA-Ⅱ、凝血因子Ⅶ(Factor-Ⅶ)、蛋白C(Protein-C)、蛋白S(Protein-S)等維生素K依賴性蛋白并無顯著改善[14]。這可能因為肝病患者肝細胞合成功能受損，因而出現凝血因子合成不足，其凝血功能障礙并非是缺乏合成凝血因子的原料造成，故在這種情況下，即使再補充原料，細胞仍不能合成足夠的凝血因子。也有研究者建議將維生素K1有效性的終點定義為INR下降30%或INR下降到≤1.5[15]。

因此，對于有適應證的患者，藥師建議應在給予維生素K1(10 mg/次)連續補充3 d后，檢測其PT、PTA、APTT、INR等值，有條件者可以檢測PIVKA-Ⅱ，若以上指標沒有很大改善，說明維生素K1效果不佳，建議停藥，應根據凝血功能檢測結果，酌情輸注新鮮冰凍血漿、冷沉淀、凝血酶原復合物、纖維蛋白原等[11，16]。藥師通過合理的維生素K1注射液使用評價標準，對維生素K1使用的病例進行藥學干預，建議使用后無效的病例停藥，確保了維生素K1使用的有效性。

4 結語

臨床應充分了解維生素K1的特點和使用注意事項，嚴格按照說明書的適應證和用法用量使用：接診時詳細詢問患者既往過敏史，對于有過敏史及過敏體質的患者應謹慎用藥，對于既往有維生素K1注射液過敏史的患者應禁用；維生素K1注射液應嚴格避光保存，配制藥液前后應觀察藥液外觀性狀；給藥時盡量采用肌內、皮下注射，靜脈注射速度不應超過1 mg/ml，并加強用藥監護，一旦出現過敏癥狀，應立即停藥，并迅速搶救處理；維生素K1與其他止血藥聯用時，有不良反應增加的風險，最好單獨輸注，必須聯用時，不宜用藥時間過長；在給藥3 d，后復查患者凝血指標，評估維生素K1使用效果，若不佳則換用其他治療方法，確保維生素K1的合理安全使用。