利伐沙班與傳統抗凝藥物在80歲以上靜脈血栓栓塞癥患者中的有效性與安全性對比

蔡 亮， 丁 勇， 周 旻， 李 旭， 史振宇

復旦大學附屬中山醫院血管外科，上海 200032

靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism，VTE)是位列缺血性心臟病和卒中之后的第3位常見血管疾病[1]，包括深靜脈血栓形成 (deep venous thrombosis，DVT)和肺栓塞 (pulmonary embolism，PE)。VTE的發病率隨著年齡增長成倍升高。與50歲人群相比，80歲人群VTE發病率升高6～8倍，其中男性發病率為7.65/1 000、女性發病率為8.22/1 000[2-5]。隨著我國人口的持續老齡化，VTE的發病率還將繼續上升。

目前，VTE的標準治療方式為低分子肝素(low-molecular weight heparin，LMWH)聯合維生素K拮抗劑(vitamin K antagonist，VKA)。然而，LMWH聯合VKA的治療方式存在以下缺點：一方面，部分高齡患者需要前往就近醫院皮下注射LMWH，有違DVT制動原則；另一方面，VKA存在導致高出血風險、藥物相互作用、須頻繁實驗室監測國際標準化比值(international normalized ratio, INR)等缺點。而新型口服抗凝藥(novel oral anticoagulants，NOACs)避免了上述缺點。研究[6-8]表明，NOACs治療VTE的療效不劣于傳統抗凝藥，且有望減少抗凝治療中的出血風險。NOACs中，利伐沙班是國內唯一被批準用于防治VTE的藥物。然而，由于80歲以上患者常合并癥多、預期壽命短、有治療禁忌證等原因，以往國內研究中常被排除。因此，本研究初步比較了利伐沙班與傳統抗凝藥對80歲以上VTE患者的有效性與安全性，為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 復旦大學附屬中山醫院血管外科于2012年9月建立了門診DVT患者數據庫。本研究對2012年9月至2018年7月在門診治療的80歲以上急性VTE患者的相關資料進行回顧性分析。納入標準：(1)80歲以上患者；(2)具有典型VTE癥狀或體征，通過彩色多普勒超聲或靜脈造影聯合D-二聚體確診為VTE；(3)初發VTE，病程在2周以內，且尚未行溶栓治療。排除標準：(1)擬行外科手術或溶栓治療的患者；(2)隨訪時間小于3個月的患者；(3)使用LMWH 2周后改用利伐沙班的患者；(4)既往有出血性疾病史。

1.2 治療方案 將患者分為利伐沙班組和傳統抗凝組：利伐沙班組患者自就診起口服利伐沙班或在LMWH治療2周內改用利伐沙班；傳統抗凝組患者長期使用LMWH或LMWH聯合華法林。對兩組患者中的腫瘤患者建立亞組。

抗凝藥物規格：LMWH選擇那屈肝素鈣4 100 U/支，利伐沙班10 mg/片或20 mg/片，華法林2.5 mg/片。根據患者的潛在出血風險、血栓負荷量、合并癥情況用藥：血栓急性期LMWH為 4 100 U 每日1次或每12 h 1次皮下注射，維持方案為4 100 U每日1次皮下注射；血栓急性期利伐沙班為15 mg每日2次或20 mg每日1次口服，維持方案為10 mg每日1次口服；華法林應用時則根據INR調整方案，使INR控制在2～3。

1.3 隨訪方法 采用門診復診結合電話的方式進行隨訪。門診隨訪：第1個月每2周隨訪1次，之后每個月1次，通過D-二聚體變化水平和彩色多普勒超聲復查結果評估療效，根據患者癥狀結合肺動脈CTA判斷患者有無PE。電話隨訪：患者停止治療后每6個月進行電話隨訪，了解其VTE恢復情況及預后。

1.4 終點事件 本研究的隨訪主要終點事件是治療12個月內VTE復發或出血。復發：有新發的癥狀性DVT或新發的癥狀性PE，通過D-二聚體聯合多普勒超聲或肺動脈CTA明確診斷。出血分為大出血和臨床相關非大出血。符合以下之一者為大出血：(1)顱內、實質臟器、關節或是腹膜后等的出血；(2)出血量大，需要輸血>2 U或需要進行手術止血。臨床相關非大出血：不符合大出血標準，但與醫療干預、研究藥物中斷或停用、日常生活障礙有關的顯性出血。次要終點事件為治療12個月內的VTE治療總體有效率和死亡事件。總體有效率：(1)顯效，即腫脹基本消失，多普勒超聲顯示病變血管再通；(2)有效，即患者腫脹減輕，多普勒超聲顯示病變血管部分再通；(3)無效，即患者腫脹未消退，多普勒超聲顯示病變血管無血流信號。總體有效率=(顯效+有效)/總例數。死亡事件包括血栓相關死亡、非血栓相關死亡、腫瘤相關死亡、全因死亡。

2 結 果

2.1 患者基本情況 共納入45例患者，其中男性20例、女性25例，年齡80～96歲，平均(84.71±4.5)歲。利伐沙班組28例，傳統抗凝組17例。結果(表1)表明：兩組間年齡、性別、合并癥、合并PE、用藥、血栓情況差異均無統計學意義。

2.2 兩組患者結局比較 結果(表2)表明：兩組患者復發、出血、死亡情況差異無統計學意義。

2.2.1 復 發 利伐沙班組1例患者治療3個月后停止抗凝治療，1個月后血栓復發，繼續予以利伐沙班20 mg每日1次口服治療。傳統抗凝組中，1例患者經LMWH聯合華法林治療6個月后停止抗凝治療，2周后血栓復發，繼續予以LMWH 4 100 U 每日1次皮下注射；1例膽管癌患者在LMWH足量抗凝治療時，出現呼吸困難，經肺動脈CTA證實為PE，后因PE導致呼吸衰竭而死亡。兩組患者治療12個月內累計復發率差異無統計學意義。

表1 45例80歲以上急性靜脈血栓栓塞癥患者基本特征 n(%)

表2 兩組患者的結局事件 n(%)

2.2.2 出 血 利伐沙班組1例彌漫大B細胞淋巴瘤、乳腺癌及腰椎手術史患者經利伐沙班10 mg治療第6個月時發生牙齦出血，停止抗凝治療，隨訪6個月未發生血栓復發。傳統抗凝組1例終末期腎病、腎性貧血、膽管癌病史的患者使用LMWH治療第4個月時出現皮膚大片瘀斑，停止抗凝治療，隨訪6個月未發生血栓復發。兩組治療12個月內累計出血發生率差異無統計學意義。

2.2.3 死亡事件 結果(表3)表明：兩組共有8例死亡，包括血栓相關死亡1例，非血栓相關死亡7例。其中，利伐沙班組3例，傳統抗凝組5例。1例血栓相關死亡患者為傳統抗凝組復發患者，其在LMWH足量抗凝過程中，因PE導致呼吸衰竭而死亡。兩組患者治療12個月內血栓相關死亡率差異無統計學意義；利伐沙班組患者全因死亡率低于傳統抗凝組(P<0.05，圖1)。

表3 兩組死亡患者情況

圖1 兩組12個月累計血栓相關死亡及全因死亡率比較

2.3 抗凝總體有效率 利伐沙班組顯效22例、有效4例，總體有效率92.86%；傳統抗凝組顯效14例、有效2例，總體有效率94.12%。兩組總體有效率差異無統計學意義。

2.4 腫瘤患者 利伐沙班組共12例腫瘤患者，傳統抗凝組共6例腫瘤患者(均為單用LMWH抗凝治療)。利伐沙班組腫瘤患者中，1例出血、3例死亡(均為腫瘤相關死亡)；總體有效率91.67%(顯效9例、有效2例)。傳統抗凝組腫瘤患者中，1例復發，2例出血，5例死亡(1例血栓相關死亡、4例腫瘤相關死亡)，總體有效率83.33%(顯效3例、有效2例)。兩組腫瘤患者復發、出血、血栓相關死亡、腫瘤相關死亡、總體有效率差異均無統計學意義。利伐沙班組腫瘤患者全因死亡率低于傳統抗凝組(25.0%vs83.3%，P=0.043)。

3 討 論

靜脈內皮損傷、血液高凝狀態與血流淤滯是血栓形成的主要因素，稱為Virchow三要素。高齡患者同時可能罹患腫瘤、卒中、心功能衰竭、心肌梗死、糖尿病[3,9-12]等，以及長期臥床，同時存在年齡相關的內皮細胞功能障礙和血小板功能改變[12-13]，是引起Virchow三要素改變的因素，導致VTE發生率升高[14-15]。

根據國內外指南，對于早期非腫瘤DVT患者，推薦使用LMWH聯合VKA或直接使用NOACs(如利伐沙班)治療；而對于早期腫瘤DVT患者，推薦首選LMWH抗凝[16-17]。然而由于用LMWH治療VTE時，采用皮下注射方法，易形成皮下瘀斑，同時高齡患者常需外出進行治療，對于VTE的恢復不利，還可能增加血栓脫落形成PE的風險。華法林雖然是一種有效的抗凝藥物，但其存在出血風險高、易與其他藥物(如阿司匹林、苯妥英鈉)相互作用、須監測INR等缺點。而利伐沙班無須與LMWH聯合、監測INR及根據個體調整劑量，較少與其他藥物或食物相互作用，且療效與LMWH聯合VKA相當，因此，其應用于治療VTE有獨特優勢[6]。

然而，目前利伐沙班應用于80歲以上VTE患者的研究較少，僅發現EINSTEIN DVT&PE臨床研究[18]亞組分析中涉及相關結果。該研究顯示，采用利伐沙班的患者復發和出血發生率均較LMWH聯合華法林低。與經過嚴格選擇對象的臨床研究不同，本研究分析了真實世界中非選擇性患者群體VTE的治療情況。結果顯示，利伐沙班組血栓復發、出血、血栓相關死亡及總體有效率與傳統抗凝組差異均無統計學意義。由于高齡是癌癥的重要危險因素之一，同時癌癥患者VTE的發生率較高，本研究進一步對腫瘤患者進行了分析[19-20]，發現兩組中腫瘤患者血栓復發、出血、血栓相關死亡及總體有效率差異仍無統計學意義。

本研究存在一定的局限性：(1)為單中心研究，樣本量較少；(2)為回顧性真實世界研究，未能堅持隨機化、盲法原則，因此未能進行等效性或非劣效性研究；(3)由于患者高齡，隨訪及與患者的溝通存在一定的困難。本研究中，兩組中腫瘤患者全因死亡率差異有統計學意義(P=0.029)，可能與選擇偏倚有關(指南推薦腫瘤患者首選LMWH，而其預后較差)。此外，本研究中的8例死亡患者中，腫瘤相關死亡占7例(87.5%)，因此不能說明利伐沙班較傳統抗凝能改善VTE患者生存情況。

綜上所述，目前80歲以上患者VTE的治療方式尚無定論。本研究顯示，利伐沙班用于治療該類患者的有效性與安全性與LMWH聯合VKA相似。但是，本研究樣本量少，且為非隨機對照研究，因此結論須大樣本量及前瞻性的非劣效性或等效性的對照研究證實。