艾司西酞普蘭聯合奧卡西平治療癲癇合并抑郁的臨床療效

卜豪英， 王 冰

1. 河南大學河南省人民醫院神經內科，鄭州 450000 2. 河南大學醫學院，鄭州 450000

癲癇為常見精神系統疾病之一，主要因腦神經元異常放電導致，且大部分患者多伴有抑郁癥狀。癲癇臨床表現有單純部分發作、復雜部分發作、失神發作或持續發作等。癲癇是一種慢性疾病，病程較長，患者容易產生悲觀心理，進而影響其日常生活及加重家庭經濟與精神負擔[1]。目前，臨床主要通過藥物控制癲癇發作，其中，艾司西酞普蘭能選擇性抑制5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)再攝取，改善患者抑郁狀態，對控制癲癇發作有一定效果，但長期服用易導致不良反應。臨床研究[2]表明，多種藥物共同治療癲癇可提高療效；奧卡西平作為新型神經性藥物，可控制癲癇發作。我院近年來采用艾司西酞普蘭聯合奧卡西平治療癲癇合并抑郁癥患者，取得了滿意效果，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年7月至2016年7月我院收治的癲癇合并抑郁患者126例。納入標準：(1)所有患者經腦脊液檢查、神經影像學檢查、神經病理學檢查等確診，診斷符合中華醫學會神經病學分會癲癇與腦電圖學組制定的癲癇標準[3]；(2)漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale, HAMD)評分>17分，即存在中度以上抑郁癥狀；(3)年齡21～69歲；(4)患者及家屬簽署知情同意書。排除標準：(1)合并嚴重心、肝、腎功能不全者；(2)假性癲癇發作者及有癲癇家族史者；(3)合并其他中樞神經系統疾病者；(4)近3個月內使用其他抗癲癇、抗抑郁藥物者；(5)存在艾司西酞普蘭與奧卡西平禁忌證者；(6)妊娠期以及哺乳期婦女；(7)有自殺傾向者。本研究經醫院倫理委員會批準，患者及家屬簽署知情同意書。

采用隨機數字表法將研究對象分為觀察組與對照組，每組63例。對照組男性39例，女性24例；年齡25～67歲，平均年齡(38.42±4.76)歲；病程3～19年，平均病程(9.27±2.83)年；中度抑郁41例，重度抑郁22例。觀察組男性33例，女性30例；年齡21～69歲，平均年齡(37.68±4.93)歲；病程2～17年，平均病程(9.31±2.74)年；中度抑郁45例，重度抑郁18例。兩組患者年齡、病程、抑郁程度差異無統計學意義。

1.2 治療方法 兩組患者均給予常規抗癲癇治療，并每日檢測血常規、尿常規以及肝腎功能相關指標。在常規治療基礎上，對照組采用艾司西酞普蘭(山東京衛制藥有限公司，生產批號：20150518，規格：10 mg/片)治療；觀察組采用艾司西酞普蘭聯合奧卡西平(Novartis Pharma Schweiz AG，生產批號：20130115，規格：0.3 g/片)治療。艾司西酞普蘭起始劑量為10 mg/次，1次/d；1周后可增至20 mg/d，分早晚2次口服。奧卡西平起始劑量為300 mg/d，2次/d；若無不良反應，可維持劑量1 000～1 500 mg/d。所有患者均連續接受8周治療。

1.3 觀察指標 (1)比較兩組患者臨床療效。根據癲癇發作次數擬定療效評定標準。顯效：癲癇發作次數減少≥80%；有效：癲癇發作次數減少≥50%；無效：癲癇發作次數減少<50%。有效率=(顯效+有效)/總例數×100%。(2)比較兩組患者治療前后抑郁以及焦慮評分，分別采用HAMD及漢密爾頓焦慮量表(Hamilton anxiety scale，HAMA)評定[4-5]。HAMD評分≤7分為無抑郁癥狀，8～17分為輕度抑郁，18～24分為中度抑郁，≥25分為重度抑郁；HAMA評分<6分為無焦慮癥狀，7～14分為可能有焦慮，15～21分為肯定有焦慮，22～29為肯定有明顯焦慮，>29分為可能有嚴重焦慮。HAMD與HAMA評分分值越高，均表示患者相關癥狀越嚴重。(3)比較兩組患者5-HT1A受體、多巴胺(dopamine，DA)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)。采用高效液相色譜法檢測腦脊液DA水平；采用酶聯免疫吸附劑測定5-HT1A受體與TNF-α水平。(4)觀察并比較兩組患者不良反應發生情況，包括口干、上呼吸道感染、失眠、輕度躁狂。

2 結 果

2.1 兩組患者臨床療效比較 觀察組患者顯效47例、有效14例，有效率為96.83%；對照組顯效21例、有效28例，有效率77.78%。觀察組治療有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.01，表1)。

表1 兩組患者臨床療效比較 N=63,n(%)

*P<0.01與對照組比較

2.2 兩組患者治療前后HAMD與HAMA評分比較 兩組患者治療前HAMD與HAMA評分差異無統計學意義。治療后，觀察組HAMD(t=11.008)與HAMA(t=6.125)評分均低于對照組(P<0.001，表2)。

2.3 兩組患者治療前后5-HT1A受體、DA、TNF-α水平比較 兩組患者治療前5-HT1A受體、DA、TNF-α水平差異無統計學意義。治療后，觀察組5-HT1A受體、DA高于對照組，TNF-α低于對照組，差異有統計學意義(P<0.001，表3)。

2.4 兩組患者不良反應比較 觀察組有9例發生不良反應，發生率為7.94%；對照組有5例發生不良反應，發生率為14.29%。兩組不良反應發生率差異無統計學意義(表4)。

表2 兩組患者HAMD與HAMA評分比較 N=63，分

HAMD：漢密爾頓抑郁量表；HAMA：漢密爾頓焦慮量表.*P<0.001與治療前比較;△P<0.001與對照組比較

表3 兩組患者治療前后5-HT1A受體、DA、TNF-α比較 N=63，ρB/(pg·mL-1)

5-HT1A:5-羥色胺1A; DA:多巴胺; TNF-α: 腫瘤壞死因子-α.*P<0.001與治療前比較;△P<0.001與對照組比較

表4 兩組患者不良反應比較 N=63，n(%)

3 討 論

近年來，神經發育遲緩、自閉癥、睡眠障礙發生的增加及生活壓力的增大等導致癲癇合并抑郁的發生率不斷升高[6]。癲癇發生機制主要為：細胞外離子濃度改變、軸突末梢異常放電使神經元興奮性升高；病灶處神經元減少[7-8]。癲癇發作時，患者常出現短暫意識喪失，嚴重降低患者的生活質量。而對于癲癇合并抑郁癥患者，其治療目的除控制癲癇發作，還應當改善其抑郁狀態，以提高其治療依從性，緩解焦慮、抑郁等負性情緒，使患者精神狀態恢復。

5-HT1A受體與癲癇合并抑郁有密切聯系，而艾司西酞普蘭可抑制中樞神經系統中5-HT的再攝取，且對血小板上5-HT轉運體蛋白具有較好的親和性[9]。同時，艾司西酞普蘭對去甲腎上腺素及DA的再攝取作用較弱，且對Na+、Cl-及Ca2+等多種離子通道無作用，故具有較強選擇性，對肝腎及心血管系統影響較小，有利于改善心率[10-11]。因此，艾司西酞普蘭可用于治療癲癇合并抑郁。但是，艾司西酞普蘭長期服用可引起口干、惡心、便秘等不良反應，需與其他具有較好療效的抗癲癇、抗抑郁藥物結合使用[12]。

奧卡西平作為第2代抗癲癇藥物，且為卡馬西平的代謝衍生物。與第1代抗癲癇藥物相比，奧卡西平療效更顯著、藥物代謝動力學良好，且患者耐受性更好，在治療癲癇中得到廣泛應用[13]。奧卡西平自身無藥物活性，經機體中芳香酮降解酶代謝為10-單羥基衍生物。該衍生物通過阻斷電壓敏感鈉通道等，防止神經元反復放電，抑制神經細胞膜過度興奮，進而發揮抗癲癇作用[14]；還可以抑制Ca2+通道激活，阻斷神經遞質傳遞，控制患者癲癇反復發作[15]。奧卡西平與其他藥物間交叉影響較小，對聯合藥物的限制較少，且采用口服方式，起效快、吸收好，因此能夠在較短時間內達到血漿穩定濃度，減少癲癇發作次數，提高治療效果。

本研究結果顯示，觀察組患者總有效率為96.83%，高于對照組(77.78%，P<0.001)，提示該類患者應用艾司西酞普蘭聯合奧卡西平能提高艾司西酞普蘭治療癲癇的療效，促進患者恢復，提高其生活質量。治療后，觀察組患者HAMD與HAMA評分均低于對照組(P<0.001)，表明2種藥物聯合可更好地改善患者抑郁、焦慮癥狀。艾司西酞普蘭聯合奧卡西平可阻斷去甲腎上腺素及DA再攝取、改善單胺類遞質及炎癥因子水平，還可以改變電壓離子通道結構，進而達到抗癲癇作用。此外，觀察組患者總不良反應發生率為7.94%，低于對照組(14.29%)，雖然差異無統計學意義，但仍提示艾司西酞普蘭聯合奧卡西平較單用艾司西酞普蘭不良反應少，安全性較好。

綜上所述，艾司西酞普蘭聯合奧卡西平可提高單藥治療癲癇的療效，并能更好地改善癲癇合并抑郁癥患者的抑郁、焦慮情緒，改善血清5-HT1A受體、DA、TNF-α水平，用藥安全性較好，可作為治療癲癇合并抑郁的重要選擇。但是，本研究樣本量較少，結果可能存在偏倚。后續研究中須增加樣本量，提高研究精確性。